淋巴瘤治療 識別胞外和胞內需提呈抗原

臨床發現，TCR基因治療不像TIL那樣，需要從病人身上分離出腫瘤反應性細胞，僅僅依靠基因工程技術，就能克隆出所需要的TCR基因。淋巴瘤治療轉診機構愛諾美康介紹，這些基因工程TCR能夠識別胞外和胞內，需要提呈的抗原，即可以針對多種腫瘤抗原。但是，接受這種療法的患者受限于他們的HLA分型。此外，其他的一些因素如抗原的選擇，基因轉導和副作用改善方面也需要進行設計。

淋巴瘤治療轉診嵌合抗原受體（CAR）又稱嵌合免疫受體，Tbody修飾的T細胞技術在過去的20年中迅速發展起來。該技術利用基因轉移技術將構建的CAR受體，轉導到免疫效應細胞中，該受體還包括細胞內信號激活結構域，和單鏈的抗體結合序列蛋白。

CAR細胞有以下幾個優勢：首先，CAR蛋白識別腫瘤相關抗原不受MHC限制性，因此能夠克服腫瘤細胞由于MHC分子表達低而逃避免疫。其次，CAR能夠識別多種細胞表面抗原包括蛋白質類、碳水化合物類和糖脂類，識別譜很廣。再次，CAR蛋白可以靶向多種T細胞亞群，包括CD4陽性、CD8陽性、幼稚T細胞、記憶T細胞和效應T細胞。淋巴瘤治療轉診上，這些種類的細胞有不同的免疫特性和抗腫瘤的能力，可以進行優化達到有效的細胞治療。

第一代CAR由胞內的CD3信號域，和與抗原結合的單鏈抗體組成。已經開發出基于這一基本結構的多種CAR。在scFv將免疫細胞靶向，表達特異性抗原的腫瘤細胞部位時，CD3C衍生的信號提供了T細胞活化所需的第一信號，繼而發生IL-2的分泌，靶細胞裂解，發揮體內抗腫瘤作用。但由于第一代CAR只提供活化的第一信號，因而會導致T細胞無能，不利于細胞因子的分泌，T細胞激活、擴增和持久性不佳。在包括淋巴瘤、卵巢癌等臨床試驗中僅表現出微弱的效果。

為解決這一局限性，二代CAR的開發引人了共刺激結構域如CD28和4-1BB(CD137）。CD28和靶細胞表面的B7家族分子，如B7.1和B7.2之間的相互作用為TCR-CD3復合物，提供了第二個刺激信號，從而增強第一激活信號的作用。

淋巴瘤治療轉診機構愛諾美康介紹，在第二代CAR中引入第一和第二活化信號，能夠提高T細胞的活化和增殖，增加細胞因子如IL-2的分泌，和抗凋亡蛋白BCL-XL的表達，從而增強抗腫瘤活性。針對CD19抗原的二代CAR，比第一代 CAR有更好的淋巴瘤消除效果，并可增加細胞的持久性作用。