淋巴瘤抗原能力可減少移植物的宿主病

海外研究發現，第三代CAR包含三個共刺激域，提供第一信號，第二信號和一個輔助的共刺激信號，以促進T細胞活化，包括CD28、4-1BB和CD3C。淋巴瘤治療轉診機構愛諾美康介紹，近開發的第四代CAR(或稱為TRUCKS），涉及兩個獨立的轉基因結構，即第一、第二或第三代CAR與T細胞活化反應性啟動子，和細胞因子IL-12等相連接。第四代CAR與IE細胞結合后，導致T細胞的激活和高水平IL-12的產生，從而調節局部微環境并增強CAR-T細胞的功能。

TCR基因治療的第一步，是選擇合適的腫瘤抗原進行TCR修飾。T細胞表位（Tcell epitope）是指抗原經過抗原提呈細胞加工后，由MHC分子提呈給TCR的短肽。淋巴瘤治療選擇合適的T細胞表位，可以在增加轉導細胞特異性，識別腫瘤抗原能力的同時減少移植物抗宿主病。理想的靶抗原應具有啟動有效抗腫瘤反應的足夠的免疫原性，并且不針對正常健康組織。

腫瘤睪丸抗原（CTA）和基因突變產生的新抗原因，其僅在腫瘤組織中表達而被認為是好的選擇。組織特異性分化抗原和腫瘤中過量表達的抗原，由于在正常組織中低量表達，會引起被稱為“on-target，off-tumor”的毒性，應用時應謹慎選擇。目前，淋巴瘤治療被鑒定并且應用于TCR治療的腫瘤抗原，主要有MART-1、gP-100、CEA、NY-ESO-1、MAGE-A3等。體外實驗已經證明，聯合兩個及兩個以上的T細胞表位，進行TCR基因修飾治療，相比于單個表位會獲得更好的抗腫瘤能力。且由于CD4+與CD8+T細胞的聯合，在抗腫瘤效應中起著重要作用，同時轉導MHC-I、MHC-II限制性TCR分子可能提高臨床治療效果。

淋巴瘤治療轉診機構愛諾美康介紹，如今，高通量DNA測序技術和抗原肽預測軟件的應用，使得選擇合適的抗原表位更加容易，可以開發出針對患者特異性突變的腫瘤反應性TCR。靶抗原的選擇對于CAR的設計同樣重要。CAR需要僅表達在惡性腫 瘤細胞表面的抗原，其對腫瘤細胞的存活至關重要且無法逃避免疫應答。

目前已成功開發出針對多種淋巴瘤抗原的CAR，如CD19、CD20、ERBB2、MARTI、MAGE-E3、間皮素、CEA、前列腺特異性膜抗原（PSMA）、血管內皮生長因子受體（VEGFR2）、MUC16、GD2、CAIX和白細胞介素(IL）13突變蛋白（抗IL-13受體）。淋巴瘤治療大多數抗原的表達，不局限于腫瘤細胞，因此會對正常組織產生不良影響。雙重特異性CAR修飾的T細胞，在腫瘤細胞上可能具有更加特異和有效的潛能。