淋巴瘤治療后的腫瘤反應性問題

臨床第一個應用TCR基因治療腫瘤患者，人體臨床試驗在2006年完成。17例HLA-A2+黑色素瘤患者在接受非清髓性預處理后，接受特異性識別MART-1：27-35抗原TCR基因轉導的自身外周血淋巴細胞回輸。淋巴瘤治療觀察終點時，2名患者表現出腫瘤反應性（12%），并且治療一年后TCR基因修飾T細胞仍在外周血中持續存在。

這次試驗，第一次為TCR基因轉導T細胞的基因免疫治療，提供了實踐依據。另一個黑色素瘤TCR基因治療臨床試驗中，20名患者與16名患者分別接受MART-1，和gP-100特異性TCR基因修飾淋巴細胞回輸，其中6/20(30%）和3/16(19%）觀察到腫瘤細胞的衰減。但是淋巴瘤患者，均出現不同程度的皮膚、眼和耳毒性，這說明表達高親和力TCR的T細胞，在殺傷腫瘤細胞的同時可能殺傷與腫瘤細胞表達相同，或相近抗原的正常細胞，導致on-target，off-tumor毒性。

淋巴瘤治療轉診機構愛諾美康介紹，CEA在結腸癌中呈局表達，在一例結腸癌治療臨床試驗中，CEA特異性TCR由HLA-A2轉基因小鼠獲得，3名血清高CEA水平的轉移性結腸癌患者，接受非清髓性預處理，TCR基因修飾T細胞回輸，患者血清CEA水平全部明顯下降，但是患者均出現嚴重的短暫性結腸炎。

上述臨床試驗中，出現的on-target，off-tumor毒性提TK，TCR基因治療的佳靶抗原應該選取僅表達于腫瘤細胞，或同時表達于非重要器官的抗原，如癌睪丸抗原（CTA）。2011年，第一例利用NY-ES0-1特異性TCR基因，轉導自體T細胞的臨床試驗發布研究結果。淋巴瘤治療這項試驗中，滑膜肉瘤患者的反應率為66%(4/6），其中一名患者腫瘤衰減效應持續約18個月。

淋巴瘤治療轉診機構愛諾美康介紹，然而，并不是所有的癌-睪丸抗原都是安全的靶標，近的兩個靶向MAGE-A家族的臨床試驗證明了這點。其中一項試驗中的TCR抗原特異性T淋巴細胞，是針對MAGE-A3/A9/A12抗原的，9例患者中有5例達到腫瘤消退，但是有3例患者出現神經系統毒性，其中2例死亡。

隨后的淋巴瘤治療分析表明，MAGE-A12在人類的腦組織的表達（以前并不知道），可能是導致毒性的原因。另一項I期試驗用的是MAGE-A3TCR治療，2例患者輸注TCR基因修飾的T細胞后，觀察到了心血管毒性并導致死亡，其原因可能是MAGE-A3TCR，與肌聯蛋白Titin(主要在心肌表達）的交叉反應引起的。