海外醫(yī)療 基因治療與轉(zhuǎn)基因表達(dá)的策略

近，一個(gè)輸注自體MART-1 TCR轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞的患者中，也觀察到致命的嚴(yán)重不良事件。這個(gè)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，在細(xì)胞輸注的6天內(nèi)經(jīng)歷了腦出血、癲癇發(fā)作、心臟驟停，并終死于多器官功能衰竭和不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)損害。海外醫(yī)療這次事件中，并沒有發(fā)現(xiàn)與其他抗原的交叉反應(yīng)，死亡的主要原因可能是高水平的炎性細(xì)胞因子，單獨(dú)作用或伴隨亞急性心臟衰竭和癒痛發(fā)作。

這些海外醫(yī)療實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，仍需要調(diào)整臨床方案以限制T細(xì)胞活化誘導(dǎo)的毒性。值得一提的是，在賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心的研究人員報(bào)道的臨床試驗(yàn)，他們開發(fā)出一種針對(duì)NY-ESO-1 TCR療法治療多發(fā)性骨髓瘤，在治療后三個(gè)月，近70%的患者接近完全或完全緩解，表現(xiàn)出的抗腫瘤活性。這是慢病毒載體介導(dǎo)的TCR治療的首次報(bào)道，并表示特異性T細(xì)胞療法，對(duì)表達(dá)NY-ES0-1的患者是安全可行的apoport。

海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，使用第一代CAR-T細(xì)胞進(jìn)行的早期臨床試驗(yàn)中，并沒有出現(xiàn)顯著效果。二代CAR-T細(xì)胞的臨床試驗(yàn)在2010年開始，目前的臨床試驗(yàn)仍主要采用二代CAR。應(yīng)用CD19、CD20為靶抗原的CAR-T療法，治療B細(xì)胞惡性腫瘤的意義顯著。把向CD19的包含CD28和4-1BB的二代CAR-T細(xì)胞，是安全有效的抗腫瘤途徑。

其中有意義的結(jié)果是，June研究小組使用4-1BB共刺激域，聯(lián)合CD3U治療三例慢性B淋巴細(xì)胞白血病（B-CLL）患者。在這項(xiàng)研究中，所有三名患者均有反應(yīng)性，其中2人完全緩解。其他應(yīng)用CD19 CAR-T細(xì)胞治療B細(xì)胞惡性腫瘤的試驗(yàn)，也顯示出令人滿意的臨床結(jié)果。

值得注意的是，基因修飾細(xì)胞的擴(kuò)增和在體內(nèi)的持久性，是評(píng)估海外醫(yī)療療效的重要指標(biāo)。此外，還必須考慮CAR-T細(xì)胞的on-target，on-tumor毒性及其他的不良反應(yīng)如on-target，off-tumoi毒性和遺傳毒性。另外，針對(duì)實(shí)體腫瘤的CAR-T細(xì)胞的開發(fā)，也是要解決的重要問(wèn)題。

海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，提高療效的策略，多種因素都會(huì)影響TCR和CAR基因治療的療效，如轉(zhuǎn)基因TCR的表達(dá)和親和力。因此，應(yīng)開發(fā)更多的能提高病人特異性基因工程及T細(xì)胞質(zhì)量的方法。研究表明，TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞的抗腫瘤能力，與細(xì)胞表面轉(zhuǎn)導(dǎo)的TCR分子的表達(dá)水平相關(guān)。

通過(guò)改變TCR局部結(jié)構(gòu)或減少，在海外醫(yī)療方面，將人TCRa鏈和氨基酸序列替換為鼠TCR序列，可以增加外源性TCR的表達(dá)。此外，將a鏈與特定位點(diǎn)氨基酸替換為半胱氨酸，從而減少外源性TCRa鏈避免F1錯(cuò)配，引起的抗原識(shí)別能力降低，及可能引起的移植物抗宿主反應(yīng)。