海外醫療 基因修飾可改變抗腫瘤活性

臨床發現，T細胞的活化需要有共刺激分子，如CD28/B7提供的第二信號。體外試驗證明，T細胞中共表達CD3和CD28，可以提高T細胞殺傷功能，海外醫療利用提呈特異性腫瘤抗原的aAPC預先活化基因，修飾T細胞也可以提高T細胞體內殺傷效應。

由于初始T細胞的分化潛能，可以在體內更充分發揮腫瘤殺傷效應。體外試驗證明，在培養體系中加入IL-15+IL-21或IL-15+IL-7，可以使CD8+TCR基因修飾T細胞，獲得更趨向于初始的狀態。海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，此外，基因修飾也可以募集T細胞亞群，從而為改變抗腫瘤活性類型提供機會。基因修飾的細胞信號域，可以通過激活一些受體，或者轉錄因子如GATA結合蛋白3(GATA3），進行修飾使T細胞能夠向T輔助細胞1(Thl）或Th2類細胞轉變。

淋巴刪除方案，已被證明能夠提高輸注T細胞的穩態增殖，有利于幼稚T細胞和記憶T細胞亞群的發展，及發揮效應功能。海外醫療臨床前研究，已證實其能夠增加基因修飾T細胞治療的效果。該方案可以清除一些抑制細胞，如Treg細胞和髓系細胞等，因此可以通過重塑宿主免疫微環境，進而提高CAR-T細胞的持久性。

此外，條件性化療和小劑量照射，可通過某些機制來提高過繼性T細胞的生存。海外醫療過程中，這些預處理可減輕患者的腫瘤負荷，提供T細胞生存、自我更新和共刺激信號，所需的細胞因子如IL-2和IL-15等，從而提高輸注T細胞的持續增殖。

海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，Kageyama等人報道的一項臨床試驗，描述了MAGE-A4 TCR基因治療食管癌的方案，該方案不包括預先進行淋巴刪除。結果表明，患者在短期內都沒有表現出腫瘤縮小，但3例病情輕微的患者治療后一年多仍然沒有疾病進展。這項研究表明，盡管發揮有利作用的確切機制仍不明確，但淋巴刪除預處理，可能在過繼性T細胞治療中是必需的。

低持久性是影響基因工程細胞，海外醫療臨床療效的一個重要因素，因此急需開發有助于提高基因修飾T細胞持久性的技術。Johnson等發現，培養時間較短（8~9天）的淋巴細胞，比培養時間較長（19天）的淋巴細胞，在體內持續的時間更長，并且與反應性相關。