新類藥可治療具有錯(cuò)誤BRCA基因的系列癌癥

科學(xué)家們已經(jīng)確定了一類新的靶向抗癌藥物，可以治療那些腫瘤具有BRCA癌癥基因錯(cuò)誤拷貝的患者。

這些被稱為POLQ抑制劑的藥物，專門殺死BRCA基因突變的癌細(xì)胞，同時(shí)使健康細(xì)胞不受傷害。至關(guān)重要的是，它們可以殺死對PARP抑制劑產(chǎn)生抗藥性的癌細(xì)胞，這是一種針對BRCA突變患者的現(xiàn)有治療方法。

研究人員已經(jīng)計(jì)劃，在即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中測試新藥類別。如果試驗(yàn)成功，POLQ抑制劑可以作為一種新方法進(jìn)入臨床，用于治療一系列具有BRCA突變的癌癥，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。

倫敦癌癥研究所和制藥公司Artios的科學(xué)家，探索了使用POLQ抑制劑治療BRCA基因缺陷癌細(xì)胞的潛力。他們的研究發(fā)表在NatureCommunications上，得到了Artios、英國癌癥研究中心和乳腺癌研究機(jī)構(gòu)的資助。

一段時(shí)間以來，科學(xué)家們已經(jīng)知道通過基因去除一種稱為POLQ的蛋白質(zhì)，可以殺死具有BRCA基因缺陷的細(xì)胞，盡管尚未發(fā)現(xiàn)阻止POLQ起作用的藥物。在這項(xiàng)新工作中，研究人員確定了原型藥物，不僅可以阻止POLQ發(fā)揮作用，還可以殺死具有BRCA基因突變的癌細(xì)胞。

BRCA基因和POLQ都參與修復(fù)DNA，癌細(xì)胞可以在沒有其中之一的情況下存活，但如果兩者都被阻斷或它們的基因被關(guān)閉，癌細(xì)胞就無法再修復(fù)它們的DNA并死亡。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞用POLQ抑制劑處理時(shí)，帶有BRCA基因突變的癌細(xì)胞被剝奪了修復(fù)DNA的能力并死亡，但正常細(xì)胞沒有。

通過殺死帶有BRCA基因突變的癌細(xì)胞，同時(shí)不傷害正常細(xì)胞，POLQ抑制劑可以提供一種副作用相對較少的癌癥治療方法。研究人員還發(fā)現(xiàn)，POLQ抑制劑與PARP抑制劑聯(lián)合使用時(shí)效果非常好。

添加POLQ抑制劑意味著PARP抑制劑，在以較低劑量使用時(shí)有效。而在實(shí)驗(yàn)室測試中大鼠和組織體，三維在實(shí)驗(yàn)室POLQ抑制劑種植迷你腫瘤能夠縮小該停止了響應(yīng)，因?yàn)槿毕軵ARP抑制劑被稱為一組基因BRCA突變的癌癥“盾牌?！?br />

這表明，POLQ抑制劑可以提供一種替代療法，其中PARP抑制劑不再起作用。研究人員認(rèn)為，在患有BRCA基因錯(cuò)誤的癌癥患者中、使用POLQ抑制劑和PARP抑制劑，可以首先防止出現(xiàn)耐藥性。癌癥研究所（ICR）的科學(xué)家們，發(fā)現(xiàn)了如何通過基因靶向PARP抑制劑來對抗BRCA突變癌癥，并與皇家馬斯登NHS基金會信托基金的同事，一起幫助開展了領(lǐng)先的臨床試驗(yàn)、到第一個(gè)被批準(zhǔn)使用的PARP抑制劑。

現(xiàn)在下一步，將是在Artios領(lǐng)導(dǎo)的臨床試驗(yàn)中測試POLQ抑制劑。研究聯(lián)合負(fù)責(zé)人、倫敦癌癥研究所癌癥基因組學(xué)教授、ICR乳腺癌TobyRobins研究中心副主任ChrisLord教授說：“所有細(xì)胞都必須能夠修復(fù)它們的DNA損傷以保持健康，否則突變會累積并最終殺死它們。我們已經(jīng)確定了一類新型精準(zhǔn)藥物，可以剝奪癌癥修復(fù)其DNA的能力。

這種新型的治療，必須針對其已經(jīng)有弱點(diǎn)，對自己的能力來修復(fù)它們的DNA，通過他們的BRCA基因缺陷的癌癥有效的潛力。而令人興奮的，新的藥物也似乎對癌癥的工作單元，已停止響應(yīng)稱為現(xiàn)有的治療PARP抑制劑，可能開辟了一種克服耐藥性的新方法。我非常想知道它們在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)?！?br />

研究聯(lián)合負(fù)責(zé)人、劍橋ArtiosPharma首席科學(xué)官GraemeSmith博士說：“這些令人興奮的臨床前結(jié)果，為未來使用POLQ抑制劑的臨床研究提供了明確的理由。在Artios，我們正在按計(jì)劃啟動我們的POLQ年底前的臨床計(jì)劃，以探索該研究發(fā)現(xiàn)的敏感癌癥類型中的POLQ抑制。我們計(jì)劃的POLQ抑制劑臨床研究將利用這些結(jié)果，探索與PARP抑制劑和不同類型的DNA損傷劑的聯(lián)合治療。”

英國癌癥研究中心首席執(zhí)行官米歇爾·米切爾（MichelleMitchell）表示：25多年前，我們幫助發(fā)現(xiàn)了BRCA基因，這促使我們的科學(xué)家、與其他人合作開發(fā)PARP抑制劑，這些抑制劑現(xiàn)在使許多患者受益。但我們一直在努力尋找更新更好的方法來戰(zhàn)勝癌癥，尤其是當(dāng)它對當(dāng)前的治療方法停止反應(yīng)時(shí)。“我們希望未來的研究，能夠證實(shí)POLQ抑制劑可以通過這些方式使乳腺癌患者受益。”