專家正對視網膜母細胞瘤創建更準確的研究模型

圣裘德兒童研究醫院的科學家們創建了一個實驗室模型，用于研究由RB1基因中的遺傳突變驅動的視網膜母細胞瘤。視網膜母細胞瘤是一種罕見的視網膜癌癥，視網膜是眼睛后部的薄組織。研究人員創建了視網膜母細胞瘤類器官模型，可以密切模擬患者腫瘤的生物學特性。這些模型為研究疾病的更早階段以及篩選新療法提供了重要資源。該研究結果更近發表在《自然通訊》上。

視網膜母細胞瘤發生在非常年幼的兒童中，在某些情況下，兒童出生時患有這種疾病。RB1的遺傳性突變是發生這種情況的一個原因，但這些腫瘤如何形成以及哪些其他因素，是其發展的基礎仍然難以研究。

視網膜母細胞瘤也很不尋常，因為它是唯一一種未通過組織樣本活檢診斷出的癌癥類型。這是因為該過程可能有助于腫瘤細胞擴散到眼外，這意味著研究人員可以獲得的腫瘤樣本來自進展到早期階段的癌癥，需要摘除眼睛。

“我們用這些視網膜母細胞瘤類器官開發的東西，是有史以來第一次成為一種實驗室模型，可以在其中研究視網膜母細胞瘤開始形成時的過程，”共同通訊作者MichaelDyer博士說。，圣裘德發育神經生物學系主任。“我們可以跟蹤從腫瘤發展的開始到早期階段的過程，這真的很令人興奮，并為研究開辟了新的途徑。”

對新模型的需求上，模型為科學家提供了一種在實驗室研究疾病的方法，包括其生物學基礎以及它對潛在療法的反應方式。創建反映人類患者疾病現實的模型是一項巨大的挑戰。對于視網膜母細胞瘤等罕見疾病，由于患者數量有限，還有額外的障礙。視網膜母細胞瘤模型，包括細胞系、基因工程小鼠模型和患者來源的異種移植物，已用于研究。然而，這些模型也未能復制患者身上發生的疾病。

通過敲除或消除RB1基因創建的模型的一個特殊問題是，雖然這種突變是人類視網膜母細胞瘤的基石，但具有這些異常的小鼠不會患上這種疾病。之前的St.Jude研究表明，視網膜母細胞瘤的小鼠模型并不總是臨床前藥物開發研究的可靠預測指標。

“了解除了RB1之外的其他驅動腫瘤發展的因素，可以發現新的治療靶點，影響疾病治療，并可能阻止新腫瘤的形成，”共同通訊作者、圣猶達腫瘤學系醫學博士雷切爾·布倫南（RachelBrennan）說。“如果我們揭開導致某些患者在晚年患上第二個腫瘤的神秘面紗，我們就可以制定更有效的篩查計劃和早期干預措施來挽救生命。”

為了創建更好的研究模型，科學家們培育出了所謂的視網膜類器官。這些模型是由誘導多能干細胞（iPSC）創建的細胞的3D培養物，這些細胞是使用來自在RB1中有種系突變的視網膜母細胞瘤患者的樣本創建的。

在實驗室中培養和培育的iPSC，會自然發育成視網膜組織。來自類器官的細胞被注射到小鼠體內，之后形成了視網膜母細胞瘤。研究人員對這些視網膜母細胞瘤腫瘤進行了全基因組測序、RNA測序和甲基化分析，發現它們與患者樣本無法區分。