結(jié)直腸癌KRAS突變：PLK1抑制劑有效率達(dá)42%

在KRAS突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (mCRC) 患者中，與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療 (SOC) 伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸（FOLFIRI）聯(lián)合貝伐單抗相比，Onvansertib 治療顯示出更高的療效。

Onvansertib是一種口服性且高度選擇性的Polo樣激酶1（PLK1）抑制劑。PLK1已被確認(rèn)具有合成殺傷力，這意味著與KRAS野生型細(xì)胞相比，KRAS突變的腫瘤對(duì)PLK1抑制具有更高的敏感性。

1b/2 期研究包括 44 名 mCRC 患者，其中 38 名可評(píng)估反應(yīng)。以推薦的 2 期劑量 (RP2D) onvansertib 15 mg/m2治療的患者每14天的第1-5 天口服給藥一次，伴隨 FOLFIRI 方案。在第 2 階段，主要終點(diǎn)是客觀緩解率 (ORR)，次要終點(diǎn)是完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR) 和穩(wěn)定疾病 (SD) 以及無(wú)生存期 (PFS) 和液體活檢中 KRAS 等位基因負(fù)荷減少的患者數(shù)量。 納入的所有患者均為 18 歲或以上，具有組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移性和不可切除的 CRC，具有KRAS突變，并且 ECOG 體能狀態(tài)為 0 或 1。

在研究中接受 onvansertib RP2D 治療的 19 名患者中有 42% 達(dá)到了 PR。這個(gè)百分比是從歷史上觀察到的 SOC 的 5% 到 13% ORR 的改進(jìn)。查看 onvansertib 在所有劑量水平（12 mg/m2、15 mg/m2 和 18 mg/m2）中的結(jié)果，ORR 為 38%，完全由 PR 組成。PR 還延續(xù)到研究對(duì)象中看到的不同KRAS突變變體，包括KRAS G12D、KRAS G12V 和KRAS G13D。在 onvansertib 的 1 個(gè)周期后，達(dá)到 PR 表明血漿KRAS突變體等位基因頻率下降幅度最大。

在生存方面，所有可評(píng)估反應(yīng)患者的中位 PFS 為 9.4 個(gè)月。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，接受 RP2D 治療的患者尚未達(dá)到中位 PFS。相比之下，SOC 觀察到的歷史中位 PFS 介于 4.5 個(gè)月和 5.7 個(gè)月之間。在研究中，onvansertib 和 FOLFIRI 與貝伐單抗聯(lián)合治療的耐受性良好。只有 10% 的患者經(jīng)歷了 3 級(jí)或 4 級(jí)治療出現(xiàn)的不良事件 (TEAE)。大多數(shù) TEAE 在支持治療下是可控和可逆的。

已經(jīng)在多個(gè)KRAS突變變體中觀察到放射學(xué)反應(yīng)，這說(shuō)明了 onvansertib 相對(duì)于針對(duì)單個(gè)突變的競(jìng)爭(zhēng)藥物的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)，突出了 onvansertib 解決未滿足的新二線治療方案需求的潛力以治療KRAS突變的 mCRC患者。

1b/2 期試驗(yàn)繼續(xù)產(chǎn)生數(shù)據(jù)，表明將 onvansertib 添加到 SOC 導(dǎo)致客觀反應(yīng)率和中位無(wú)進(jìn)展生存期大大超過(guò)以前單獨(dú)使用 SOC 實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)；支持將 onvansertib 添加到標(biāo)準(zhǔn)治療 FOLFIRI 時(shí)的協(xié)同效應(yīng)，我們還看到了生物標(biāo)志物結(jié)果，這些結(jié)果突出了血漿KRAS改變作為一種預(yù)測(cè)工具。