抑制極光激酶 A 蛋白能克服肺癌耐藥性

“KRAS 突變的肺癌，約占所有肺癌的 30%，是一種難以治療的惡性腫瘤，”耶魯大學癌癥中心醫學腫瘤學研究科學家 Jong Woo Lee 博士說?！半m然 KRASG12C 抑制劑被認為是一項重大突破，但耐藥性可以通過導致突變 KRAS 重新激活的適應性信號機制迅速發展。”

第一個 KRAS 抑制劑索托拉西 (Lumakras) ，今年早些時候被美國食品和藥物管理局批準用于臨床。AURKA 是 KRAS 下游的效應蛋白，可放大 RAS 信號并參與調節細胞分裂。先前的研究表明，AURKA 激活與對 KRAS 抑制的抗性有關，并表明 AURKA 過表達與 RAS 信號傳導增加、KRAS 驅動的腫瘤發生和預后不良有關。

此外，Lee 及其同事先前證明，細胞周期檢查點蛋白 WEE1 的抑制與 AURKA 抑制協同誘導細胞死亡?！盎谶@些觀察結果，探索了 AURKA 抑制與 WEE1 或 KRAS 抑制聯合、作為治療索托拉西內在或獲得性耐藥的潛力，”Lee 說。

在這項研究中，Lee 及其同事評估了研究性 AURKA 抑制劑 VIC-1911 與索托拉西聯合治療，對索托拉西具有內在耐藥性的 KRASG12C 突變肺癌細胞的療效；他們還評估了 VIC-1911 與研究性 WEE1 抑制劑 adavosertib ，在對索托拉西具有獲得性耐藥性的 KRASG12C 突變肺癌細胞中的組合。

他們發現，與索托拉西敏感癌細胞的相同治療相比，將VIC-1911 添加到索托拉西導致索托拉西抗性癌細胞中的細胞死亡增加，這表明，“AURKA 抑制可能有助于克服索托拉西抗性，”Lee 解釋說。