溶酶體中的蛋白質通道能否殺死癌細胞

為了開發新的癌癥治療方法，科學家們專注于尋找可以使用小分子藥物靶向的癌細胞內發生故障的機制。現在，密歇根大學的研究人員已經確定了其中一個目標：細胞溶酶體內的鋅和鈣離子可滲透通道，溶酶體是負責回收細胞廢物、營養感應和細胞代謝的細胞器。

研究人員發現，與健康黑色素細胞相比，轉移性黑色素瘤細胞中該通道被上調——意味著其蛋白質表達和通道活性均顯著增加。他們發現，用小的藥物化合物靶向這種通道蛋白會觸發癌細胞的快速和選擇性死亡，同時完全不影響正常細胞，他們的研究發表在《細胞報告》雜志上。

“許多傳統的癌癥療法，針對一種眾所周知的細胞死亡途徑，稱為細胞凋亡，以觸發癌細胞死亡。然而，許多侵襲性癌細胞攜帶大量基因突變，幫助它們逃避這些治療。我們看到迫切需要開發新的治療策略，靶向非凋亡細胞死亡途徑以根除癌細胞，”密歇根大學分子、細胞和發育生物學系助理研究科學家杜萬璐說。

在轉移性癌癥中，溶酶體變得肥大，這意味著它們通過增加為快速分裂的細胞提供營養的能力和分泌酶來消化細胞外基質（為細胞提供物理支架以幫助癌細胞侵襲的材料）積極促進腫瘤進展，但設計針對溶酶體的癌癥療法，也可能通過損害溶酶體為健康細胞提供營養的能力，來損害正常細胞和組織。相反，密歇根大學的研究人員專注于被癌癥劫持的溶酶體中的特定機制：TRPML1。TRPML1 是一種蛋白質通道，可將金屬離子（包括鐵、鋅和鈣）運送穿過溶酶體膜并進入細胞。

研究人員檢查了正常皮膚組織、良性和轉移性黑色素瘤中 TRPML1 的蛋白質表達水平。此外，他們通過直接膜片鉗夾細胞的溶酶體來測量通道活性。

然后，研究人員檢查了稱為 TRPML1 激動劑和拮抗劑的藥理學分子對癌細胞活力的影響。由杜和密歇根大學研究員 Haoxing Xu 領導的研究小組發現，激活而不是抑制這種鋅/鈣離子通道，會導致癌細胞死亡，但不會對健康細胞造成傷害。