海外專家揭示了導致前列腺癌耐藥性的機制

在《科學轉化醫學》上發表的一篇新文章中，莫菲特癌癥中心的研究人員，揭示了前列腺癌細胞通過對雄激素受體蛋白進行分子修飾而產生耐藥性的機制，并確定了一種可以克服這種耐藥性的潛在治療方法。

幾十年來，雄激素剝奪療法一直是前列腺癌治療的中流砥柱。這種療法的目標是通過針對雄激素受體信號傳導的手術或醫學方法，來降低稱為雄激素的激素水平，這些激素刺激前列腺癌細胞生長。雄激素剝奪療法極大地提高了生存率，但幾乎總是導致稱為去勢抵抗性前列腺癌的復發性疾病。

科學家們發現，耐藥性主要是由于雄激素受體信號通過不同機制重新激活，他們開發了新的藥物，如恩雜魯胺和阿比特龍，以克服這種耐藥性。不幸的是，患者之后也會在相對較短的時間內，對這些藥物產生耐藥性。Moffitt 研究小組與圣路易斯華盛頓大學的科學家合作，希望確定前列腺癌患者對恩雜魯胺和阿比特龍的替代耐藥機制。他們進行了一系列實驗室實驗，重點關注雄激素受體的分子修飾及其與其他蛋白質和 DNA 的相互作用。他們發現，雄激素受體在兩個不同的位點發生化學修飾。

首先，一個磷酸基團被稱為 ACK1 的蛋白質添加到雄激素受體蛋白上。這種化學修飾允許進行第二次修飾，在此期間添加乙酰基化學基團。這種修飾發生在雄激素受體的一個位置上，即使在恩雜魯胺存在的情況下，它也能變得活躍。研究人員證實了這些分子修飾在小鼠實驗中的重要性。他們證明，在小鼠中使用 Moffitt 設計的名為 (R)-9b 的 ACK1 抑制劑（靶向 ACK1）治療對恩雜魯胺/阿比特龍耐藥的前列腺腫瘤可抑制腫瘤生長，并降低 ACK1、雄激素受體和其他關鍵基因的表達水平。

重要的是，研究人員還表明，來自前列腺癌患者的組織樣本中 ACK1 和修飾的雄激素受體的表達水平，高于正常前列腺組織，并且它們的表達在整個癌癥進展過程中增加。“這些綜合觀察結果表明，這些雄激素受體修飾事件和蛋白質相互作用，對去勢抵抗性前列腺癌發展的重要性，”該研究的合著者兼藥物發現部高級成員 Nicholas Lawrence 博士說。