晚期甲狀腺癌：靶向藥物應如何選擇？

幾十年來，晚期或放射性碘 [RAI] 難治性甲狀腺癌患者的治療選擇并不多。然而，近來隨著對分子發病機制和生物標志物的更多了解，情況發生了巨大變化，為患者提供了新的選擇和個性化的方法。現在可以選擇對疾病負荷低、癥狀輕微的患者進行主動監測，并對疾病快速進展的患者進行靶向治療。

當患者表現出與癥狀相關的甲狀腺球蛋白水平更快上升時，例如呼吸短促、并且影像學顯示疾病負荷增加了 20% 或更多，應該對這些患者進行治療。包括索拉非尼和樂伐替尼，與安慰劑相比，這兩種藥物都顯示出在無進展生存期（PFS）方面的益處。侖伐替尼的療效是安慰劑組的 5 倍，而索拉非尼組的療效是安慰劑組的 3 倍。索拉非尼的緩解率僅為 12%，樂伐替尼的緩解率約為 63%。樂伐替尼通常被首先使用，因為它已被證明具有更高的緩解率和優越的總體療效。

當初始治療出現進展時，卡博替尼可以作為二線選擇，患者群體的 PFS 顯著改善。如果我們使用樂伐替尼，建議從 24 mg劑量開始; 18 mg與 24 mg相比，24 mg在反應方面具有優勢，并且不良效應沒有任何不同。如果無法耐受，我們會以較低劑量重新開始。一旦患者在使用樂伐替尼后取得進展，COSMIC-311 研究的數據表明卡博替尼比安慰劑改善了生存。有2個主要終點反應和無進展生存期改善。該研究提前停止，因為他們達到了大約 12% 左右的無進展生存反應終點。如果你觀察安慰劑的無進展生存曲線，就會發現他們的病情下降得很快。所以這個藥確實有效。

在索拉非尼或樂伐替尼 1 種治療失敗后，這將被視為二線治療。同樣，如果他們曾服用索拉非尼并且不能成為侖伐替尼的候選者，則可以考慮卡博替尼。然而，根據靶向特征，卡博替尼幾乎是所有這些藥物中更好的藥物。剛才討論的患者是那些患有分化型甲狀腺癌的患者，這些患者沒有可操作的突變。對碘耐藥的患者在就診時應該進行下一代基因測序。在甲狀腺乳頭狀癌中，85%會有BRAF突變，另外15%-20%可能有RET融合，另外4%-10%可能有NTRK融合。larotrectinib [Vitrakvi] 對存在這些融合的患者反應良好。這將是一線治療前的治療。

與RET融合類似，一項研究顯示，對于髓樣癌以及具有RET融合的分化型甲狀腺癌，這些患者的緩解率為 73%。對于患有RET融合且患有 RAI 的人，我們將從 selpercatinib [Retevmo] 開始。對于那些NRAS陽性的患者，這些患者將屬于我們談到的樂伐替尼/索拉非尼治療的類別。那么BRAF在某種程度上可能是一個有爭議的話題。數據支持應該在樂伐替尼或卡博替尼失敗后再使用這些藥物。最后，如果患者具有高突變負荷，則可以使用派姆單抗，大約 2% 的患者可以提供一些益處，但單藥本身用于難治性分化型甲狀腺癌，使用免疫療法沒有更多好處。

接下來，重要的是研究下一代測序并識別那些具有目標突變的患者。甲狀腺癌具有大量可操作的突變。問題是在一線治療中是否應該使用 BRAF 抑制劑而不是樂伐替尼。也許我們可以進行一項研究，將BRAF抑制劑與多靶點TKI抑制劑進行比較，看看是否有好處。目前看來，樂伐替尼更好；不過，問題仍然存在。BRAF突變還有改進的空間。不像NTRK和RET融合的反應率為 78%，非常穩健且非常持久，BRAF抑制劑，特別是當它們更加分化時，看不到反應。

與樂伐替尼的 62% 相比，這一比例可能為 40% 左右。目前，可以考慮達拉非尼和曲美替尼，甚至單獨使用達拉非尼；或者用達拉非尼與HER 抑制劑拉帕替尼 [Tykerb] 或阿法替尼 [Gilotrif] 聯合治療，因為我們知道，當我們用抑制劑下調 BRAF 時，HER3上調，如果我們抑制兩者，可以看到對這種藥物組合的反應。