肺癌：各種基因融合陽性患者的治療選擇

對于一些非小細胞肺癌 (NSCLC)，致癌驅動突變在癌癥發生和腫瘤進展中發揮著重要作用，特別是在腺癌中。對ALK、ROS1、RET和NTRK融合作用的更深入了解以及酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 的開發徹底改變了攜帶這些特定突變的 NSCLC 患者的治療前景。

ALK 融合

第一代TKI ALK抑制劑克唑替尼于 2011年被批準用于治療ALK 陽性局部晚期或轉移性NSCLC患者。隨后是第二代 TKI 色瑞替尼、艾樂替尼和布加替尼，以及目前的第三代 TKI 勞拉替尼?！懊恳淮荚鰪娏酸槍?ALK 的效力，增加了中樞神經系統 [CNS] 的滲透和活性，并擴大了ALK耐藥機制的覆蓋范圍，”麻省總醫院靶向治療中心Lin博士說。第二代 ALK 抑制劑如艾樂替尼和布加替尼已取代克唑替尼成為首選一線藥物。

第三代勞拉替尼也獲得了一線選擇。大多數下一代 ALK 抑制劑都具有良好的 CNS 療效。特別是，勞拉替尼已被證明在已批準的 ALK 抑制劑中實現了最高水平的 CNS 滲透。3 期 ALEX 試驗將艾樂替尼與克唑替尼進行了比較，結果表明，中位隨訪時間為 17.6 個月（克唑替尼）和 18.6 個月（艾樂替尼）后，克唑替尼的中位無進展生存期 (PFS) 為 10.9 個月（95% CI，0.3-49.8），艾樂替尼的中位PFS為 34.8 個月（95% CI，0.5-50.7）。

在基線 CNS 轉移的患者中，艾樂替尼的中位 PFS 為 25.4 個月（95% CI，9.2-不可評估），而克唑替尼為 7.4 個月（95% CI，6.6-9.6）。3 期 CROWN 試驗在一線環境中比較了勞拉替尼與克唑替尼，證明了勞拉替尼的 PFS 優于克唑替尼。中期分析顯示，勞拉替尼尚未達到中位 PFS，而克唑替尼為 9.3 個月。在 3 期 ALTA-1L 試驗中，275 名患者被隨機分配接受布加替尼 (n = 137) 或克唑替尼 (n = 138) 治療。接受布加替尼治療的患者的中位 PFS 為 24.0 個月，接受克唑替尼治療的患者為 11.2 個月。

一線環境中ALK TKI 的 PFS 數據比較

ROS1融合

過去，有2種批準用于ROS1融合陽性肺癌患者的藥物：克唑替尼和恩曲替尼, 兩種藥物的反應率相似。中樞神經系統療效，克唑替尼的活性不如恩曲替尼，恩曲替尼在基線可測量的中樞神經系統轉移患者中的顱內緩解率為 80%。此外，中位顱內 PFS 為 8.4 個月（范圍 6.4-13.8）。在評估克唑替尼的1期PROFILE 1001研究中，客觀緩解率（ORR）為72%（95% CI，58%-83%），其中6例確認CR，32例確認部分緩解；10名患者病情穩定。緩解持久，中位緩解持續時間為 24.7 個月（95% CI，15.2-45.3）。恩曲替尼的 ORR 為 68%（95% CI，60.2%-74.8%），中位緩解持續時間為 20.5 個月。

在這項聯合分析研究中，中位 PFS 為 15.7 個月，中位 OS 為 47.8 個月。2023年11月，美國FDA已經批準repotrectinib（Augtyro）用于治療局部晚期或轉移性ROS1陽性的NSCLC，包括既往接受過 ROS1 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 治療的 ROS1 陽性 NSCLC 患者，以及未接受過 TKI 治療的患者。ROS1 TKI 初治組中確認的 ORR 為 79% (95% CI: 68, 88)，而先前接受 ROS1 抑制劑治療的患者為 38% (95% CI: 25, 52)。兩組的中位 DOR 分別為 34.1 個月（95% CI：25.6，不可評估）和 14.8 個月（95% CI：7.6，不可評估）。在基線時有可測量的中樞神經系統 (CNS) 轉移的患者中，8 名未接受過 TKI 治療的患者中有 7 名 (n = 71) 觀察到顱內病變反應，12 名接受過 TKI 治療的患者中有 5 名 (n = 56 ）觀察到顱內病變反應。

RET融合

目前這些患者的初始治療標準是 selpercatinib (Retevmo) 和 pralsetinib (Gavreto)。在接受過鉑類治療的患者中，selpercatinib 的 ORR 為 61%（95% CI，55%-67%），pralsetinib 的 ORR 為 59%（95% CI，50%-67%）。在未接受治療的患者中患者中，selpercatinib 的 ORR 為 84%（95% CI，73%-92%），pralsetinib 的 ORR 為 72%（95% CI，60%-82%）。在2023 年歐洲腫瘤內科學會大會上，介紹了一線 selpercatinib 與化療和 pembrolizumab在RET融合陽性 NSCLC 中的 3 期研究 (NCT04194944) 的結果。與化療加派姆單抗相比，Selpercatinib 在 PFS 方面取得了統計學上顯著且具有臨床意義的改善。

NTRK融合

藥物 larotrectinib (Vitrakvi) 和恩曲替尼在該患者群體中提供了強大的療效和持久的反應。larotrectinib 的 ORR 為 74%（95% CI，54%-90%），entrectinib 的 ORR 為 64.5%（95% CI，45.4%-80.8%）。針對攜帶ALK、ROS1、RET和NTRK基因融合的轉移性非小細胞肺癌，目前存在高效且經 FDA 批準的靶向療法。因此在初始診斷時使用新一代測序進行生物標志物測試變得更加重要，另外TKI 在融合驅動的早期肺癌中的作用正在進行評估。