肺癌：各種基因融合陽性患者的治療選擇

對于一些非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)，致癌驅(qū)動突變在癌癥發(fā)生和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，特別是在腺癌中。對ALK、ROS1、RET和NTRK融合作用的更深入了解以及酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 的開發(fā)徹底改變了攜帶這些特定突變的 NSCLC 患者的治療前景。

ALK 融合

第一代TKI ALK抑制劑克唑替尼于 2011年被批準(zhǔn)用于治療ALK 陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。隨后是第二代 TKI 色瑞替尼、艾樂替尼和布加替尼，以及目前的第三代 TKI 勞拉替尼。“每一代都增強(qiáng)了針對 ALK 的效力，增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng) [CNS] 的滲透和活性，并擴(kuò)大了ALK耐藥機(jī)制的覆蓋范圍，”麻省總醫(yī)院靶向治療中心Lin博士說。第二代 ALK 抑制劑如艾樂替尼和布加替尼已取代克唑替尼成為首選一線藥物。

第三代勞拉替尼也獲得了一線選擇。大多數(shù)下一代 ALK 抑制劑都具有良好的 CNS 療效。特別是，勞拉替尼已被證明在已批準(zhǔn)的 ALK 抑制劑中實(shí)現(xiàn)了最高水平的 CNS 滲透。3 期 ALEX 試驗(yàn)將艾樂替尼與克唑替尼進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，中位隨訪時間為 17.6 個月（克唑替尼）和 18.6 個月（艾樂替尼）后，克唑替尼的中位無進(jìn)展生存期 (PFS) 為 10.9 個月（95% CI，0.3-49.8），艾樂替尼的中位PFS為 34.8 個月（95% CI，0.5-50.7）。

在基線 CNS 轉(zhuǎn)移的患者中，艾樂替尼的中位 PFS 為 25.4 個月（95% CI，9.2-不可評估），而克唑替尼為 7.4 個月（95% CI，6.6-9.6）。3 期 CROWN 試驗(yàn)在一線環(huán)境中比較了勞拉替尼與克唑替尼，證明了勞拉替尼的 PFS 優(yōu)于克唑替尼。中期分析顯示，勞拉替尼尚未達(dá)到中位 PFS，而克唑替尼為 9.3 個月。在 3 期 ALTA-1L 試驗(yàn)中，275 名患者被隨機(jī)分配接受布加替尼 (n = 137) 或克唑替尼 (n = 138) 治療。接受布加替尼治療的患者的中位 PFS 為 24.0 個月，接受克唑替尼治療的患者為 11.2 個月。

一線環(huán)境中ALK TKI 的 PFS 數(shù)據(jù)比較

ROS1融合

過去，有2種批準(zhǔn)用于ROS1融合陽性肺癌患者的藥物：克唑替尼和恩曲替尼, 兩種藥物的反應(yīng)率相似。中樞神經(jīng)系統(tǒng)療效，克唑替尼的活性不如恩曲替尼，恩曲替尼在基線可測量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中的顱內(nèi)緩解率為 80%。此外，中位顱內(nèi) PFS 為 8.4 個月（范圍 6.4-13.8）。在評估克唑替尼的1期PROFILE 1001研究中，客觀緩解率（ORR）為72%（95% CI，58%-83%），其中6例確認(rèn)CR，32例確認(rèn)部分緩解；10名患者病情穩(wěn)定。緩解持久，中位緩解持續(xù)時間為 24.7 個月（95% CI，15.2-45.3）。恩曲替尼的 ORR 為 68%（95% CI，60.2%-74.8%），中位緩解持續(xù)時間為 20.5 個月。

在這項(xiàng)聯(lián)合分析研究中，中位 PFS 為 15.7 個月，中位 OS 為 47.8 個月。2023年11月，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)repotrectinib（Augtyro）用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽性的NSCLC，包括既往接受過 ROS1 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 治療的 ROS1 陽性 NSCLC 患者，以及未接受過 TKI 治療的患者。ROS1 TKI 初治組中確認(rèn)的 ORR 為 79% (95% CI: 68, 88)，而先前接受 ROS1 抑制劑治療的患者為 38% (95% CI: 25, 52)。兩組的中位 DOR 分別為 34.1 個月（95% CI：25.6，不可評估）和 14.8 個月（95% CI：7.6，不可評估）。在基線時有可測量的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 轉(zhuǎn)移的患者中，8 名未接受過 TKI 治療的患者中有 7 名 (n = 71) 觀察到顱內(nèi)病變反應(yīng)，12 名接受過 TKI 治療的患者中有 5 名 (n = 56 ）觀察到顱內(nèi)病變反應(yīng)。

RET融合

目前這些患者的初始治療標(biāo)準(zhǔn)是 selpercatinib (Retevmo) 和 pralsetinib (Gavreto)。在接受過鉑類治療的患者中，selpercatinib 的 ORR 為 61%（95% CI，55%-67%），pralsetinib 的 ORR 為 59%（95% CI，50%-67%）。在未接受治療的患者中患者中，selpercatinib 的 ORR 為 84%（95% CI，73%-92%），pralsetinib 的 ORR 為 72%（95% CI，60%-82%）。在2023 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會大會上，介紹了一線 selpercatinib 與化療和 pembrolizumab在RET融合陽性 NSCLC 中的 3 期研究 (NCT04194944) 的結(jié)果。與化療加派姆單抗相比，Selpercatinib 在 PFS 方面取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著且具有臨床意義的改善。

NTRK融合

藥物 larotrectinib (Vitrakvi) 和恩曲替尼在該患者群體中提供了強(qiáng)大的療效和持久的反應(yīng)。larotrectinib 的 ORR 為 74%（95% CI，54%-90%），entrectinib 的 ORR 為 64.5%（95% CI，45.4%-80.8%）。針對攜帶ALK、ROS1、RET和NTRK基因融合的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，目前存在高效且經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的靶向療法。因此在初始診斷時使用新一代測序進(jìn)行生物標(biāo)志物測試變得更加重要，另外TKI 在融合驅(qū)動的早期肺癌中的作用正在進(jìn)行評估。