MSS型結直腸癌：疫苗維持治療，可延長無進展生存期

根據 2/3 期研究 (NCT05141721) 的 2 期部分的積極初步數據，GRANITE是一種個性化新抗原癌癥疫苗，與一線單獨使用氟嘧啶/貝伐單抗治療轉移性微衛星穩定結直腸癌 (MSS-CRC)相比，表現出積極的早期無進展生存 (PFS) 和循環腫瘤 DNA (ctDNA) 長期反應。

在這項隨機、對照、開放標簽研究中，研究人員正在評估在 MSS-CRC 患者的一線治療中，與單獨使用氟嘧啶/貝伐單抗相比，在氟嘧啶/貝伐單抗聯合免疫檢查點阻斷的情況下使用 GRANITE 維持治療的臨床益處。對于試驗的第 2 階段，評估的主要終點是分子反應，定義為 ctDNA 較基線下降 ≥ 30%。在第 3 階段，主要終點是 PFS。

招募對象為年滿 18 歲或以上且經組織學證實的轉移性 CRC、根據 RECIST v1.1 可測量且不可切除的轉移性疾病、可獲得固定石蠟包埋的腫瘤標本、ECOG 體能狀態為 0 或 1 以及足夠的器官功能。在入組的患者中，治療組之間的人口統計學和臨床特征非常平衡。大約75%的患者有肝轉移。截至2024年3月，104名患者以1:1的方式隨機分組。此次治療分析總共納入了 67 名患者，其中 GRANITE 組 39 名，對照組 28 名，36 名患者在隨機治療前因早期進展性疾病或撤回同意而退出研究。

此外，還有 1 名患者尚未開始研究治療。GRANITE組可以看到 PFS 數據的早期趨勢（HR，0.82）。高風險患者的 PFS 也得到延長（HR，0.52）。與單獨給予氟嘧啶/貝伐單抗的患者相比，ctDNA 反應也與 GRANITE組的積極 PFS 趨勢一致。在高危患者組中，在第一次抽血和最后一次抽血之間，接受 GRANITE 治療的患者中有 56% 的 ctDNA 從高（>2% VAF）轉變為低（≤2% VAF），而接受氟嘧啶/貝伐珠單抗治療的患者中有 22%。出現疾病進展的患者分別為44%和78% 。

在誘導化療后 ctDNA 呈陰性的低風險患者組中，與對照組相比，ctDNA 也更傾向于 GRANITE，因為在 67% 的患者中觀察到持續 ctDNA 陰性，而在對照組中為38%；疾病進展在兩組中分別為 11%和38%。此外，短期 ctDNA 反應分析并未顯示 GRANITE 組 (30%) 與對照組 (42%) 之間存在差異。就安全性而言，研究結果表明GRANITE具有良好的耐受性和良好的安全性。觀察到的大多數不良反應 (AE) 都很輕微，被視為 1 級或 2 級。這些 AE 與其他疫苗所經歷的不良反應類似，值得注意的是，沒有患者因 AE 而停止治療。

“這些初步結果表明，GRANITE 正在引發一種在免疫學上被認為是冷的疾病中潛在的顯著免疫反應。PFS 差異，特別是在預后不良的患者組中，表明了臨床獲益的潛力，并為驗證性 3 期試驗提供了基本原理，” UCLA醫學中心J. Randolph Hecht教授說。“此外，我們正在學習如何更好地持續分析 ctDNA，以研究這種新型免疫療法的功效。將免疫治療的范圍擴大到更廣泛的癌癥患者，特別是對于 MSS 結直腸癌。雖然還處于早期階段，但這些有希望的結果表明 GRANITE 有潛力為 MSS-CRC 和其他冷腫瘤帶來具有臨床意義的益處”。