MSS型結(jié)直腸癌：疫苗維持治療，可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期

根據(jù) 2/3 期研究 (NCT05141721) 的 2 期部分的積極初步數(shù)據(jù)，GRANITE是一種個(gè)性化新抗原癌癥疫苗，與一線單獨(dú)使用氟嘧啶/貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌 (MSS-CRC)相比，表現(xiàn)出積極的早期無(wú)進(jìn)展生存 (PFS) 和循環(huán)腫瘤 DNA (ctDNA) 長(zhǎng)期反應(yīng)。

在這項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽研究中，研究人員正在評(píng)估在 MSS-CRC 患者的一線治療中，與單獨(dú)使用氟嘧啶/貝伐單抗相比，在氟嘧啶/貝伐單抗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷的情況下使用 GRANITE 維持治療的臨床益處。對(duì)于試驗(yàn)的第 2 階段，評(píng)估的主要終點(diǎn)是分子反應(yīng)，定義為 ctDNA 較基線下降 ≥ 30%。在第 3 階段，主要終點(diǎn)是 PFS。

招募對(duì)象為年滿 18 歲或以上且經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移性 CRC、根據(jù) RECIST v1.1 可測(cè)量且不可切除的轉(zhuǎn)移性疾病、可獲得固定石蠟包埋的腫瘤標(biāo)本、ECOG 體能狀態(tài)為 0 或 1 以及足夠的器官功能。在入組的患者中，治療組之間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征非常平衡。大約75%的患者有肝轉(zhuǎn)移。截至2024年3月，104名患者以1:1的方式隨機(jī)分組。此次治療分析總共納入了 67 名患者，其中 GRANITE 組 39 名，對(duì)照組 28 名，36 名患者在隨機(jī)治療前因早期進(jìn)展性疾病或撤回同意而退出研究。

此外，還有 1 名患者尚未開(kāi)始研究治療。GRANITE組可以看到 PFS 數(shù)據(jù)的早期趨勢(shì)（HR，0.82）。高風(fēng)險(xiǎn)患者的 PFS 也得到延長(zhǎng)（HR，0.52）。與單獨(dú)給予氟嘧啶/貝伐單抗的患者相比，ctDNA 反應(yīng)也與 GRANITE組的積極 PFS 趨勢(shì)一致。在高危患者組中，在第一次抽血和最后一次抽血之間，接受 GRANITE 治療的患者中有 56% 的 ctDNA 從高（>2% VAF）轉(zhuǎn)變?yōu)榈停ā?% VAF），而接受氟嘧啶/貝伐珠單抗治療的患者中有 22%。出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者分別為44%和78% 。

在誘導(dǎo)化療后 ctDNA 呈陰性的低風(fēng)險(xiǎn)患者組中，與對(duì)照組相比，ctDNA 也更傾向于 GRANITE，因?yàn)樵?67% 的患者中觀察到持續(xù) ctDNA 陰性，而在對(duì)照組中為38%；疾病進(jìn)展在兩組中分別為 11%和38%。此外，短期 ctDNA 反應(yīng)分析并未顯示 GRANITE 組 (30%) 與對(duì)照組 (42%) 之間存在差異。就安全性而言，研究結(jié)果表明GRANITE具有良好的耐受性和良好的安全性。觀察到的大多數(shù)不良反應(yīng) (AE) 都很輕微，被視為 1 級(jí)或 2 級(jí)。這些 AE 與其他疫苗所經(jīng)歷的不良反應(yīng)類似，值得注意的是，沒(méi)有患者因 AE 而停止治療。

“這些初步結(jié)果表明，GRANITE 正在引發(fā)一種在免疫學(xué)上被認(rèn)為是冷的疾病中潛在的顯著免疫反應(yīng)。PFS 差異，特別是在預(yù)后不良的患者組中，表明了臨床獲益的潛力，并為驗(yàn)證性 3 期試驗(yàn)提供了基本原理，” UCLA醫(yī)學(xué)中心J. Randolph Hecht教授說(shuō)。“此外，我們正在學(xué)習(xí)如何更好地持續(xù)分析 ctDNA，以研究這種新型免疫療法的功效。將免疫治療的范圍擴(kuò)大到更廣泛的癌癥患者，特別是對(duì)于 MSS 結(jié)直腸癌。雖然還處于早期階段，但這些有希望的結(jié)果表明 GRANITE 有潛力為 MSS-CRC 和其他冷腫瘤帶來(lái)具有臨床意義的益處”。