急性髓細胞性白血病的分化治療不再僅僅針對 APL

急性髓系白血病(AML)的一個標志是髓系定向造血細胞的成熟停滯，急性早幼粒細胞白血病(APL)對視黃酸的特異性敏感性于20世紀80年代初得到確認。

這一發現為在APL中使用全反式視黃酸(ATRA)的初步臨床試驗鋪平了道路。其通過促進向成熟骨髓表型的化而證明了有效性。后續研究的發現確定了RARA基因的新融合是這種反應的分子基礎。APL的這種分子脆弱性已被利用，使用ATRA和三氧化二砷進行雙重分化治療，導致超過95%的患者在沒有使用傳統細胞毒性化療的情況下治愈了這種曾經高度致命的疾病。

盡管靶向治療徹底改變了我們對AML患者的護理方式，顯著提高了存活率和生活質量，但在開發對非APL亞型具有持久反應的治療方面仍存在持續的挑戰。我們在紐約州布法羅市羅斯威爾公園綜合癌癥中心的團隊最近的研究支持將分化治療的應用擴展到其他侵襲性白血病亞型患者的理論基礎。

下一代測序技術的出現在很大程度上確定了AML非APL亞型的分子基礎。不幸的是，我們還沒有在其他形式的AML中看到類似的分化治療結果。IDH1/2中的突變已被特定抑制劑成功靶向，包括伊維替尼(Tibsovo)和olutasidenib(rezlidia)，在復發/難治性AML背景下的臨床試驗中觀察到完全緩解率為30%至35%。

分化綜合征(DS)是一種常見的潛在致命性副作用，在APL的ATRA治療中也可見到，在IDH1/2抑制劑依那西替尼(Idhifa)和伊維替尼治療的19%患者中也可見到。DS的癥狀包括發燒和毛細血管滲漏急性早幼粒細胞白血病的DS發作呈雙峰形式，大多數DS病例在治療開始后1周內發展。相比之下，超過80%的IDH1/2抑制劑治療的DS病例發生在治療開始后1周以上至3個月，這使他們更難監測。

最近，幾個公司已經開發了破壞menin-KMT2A相互作用的抑制劑，這種相互作用對于KMT2A重排和NPM1突變的AML是至關重要的；revumenib (SNDX-5613)和ziftomenib (KO-539)是兩種臨床開發較晚的抑制劑。ziftomenib在KMT2A/NP m1-非突變AMLs患者中的1/2期KOMET-001 (NCT04067336)子研究和ziftomenib與7+3、阿扎胞苷加venetoclax (Venclexta)或venetoclax在KMT2A-重排和NP m1-突變AML患者中的1期KOMET-007研究(NCT05735184)是一系列KOMET臨床試驗中的最新研究。