EGFR突變肺癌：一線奧希替尼后，如何根據耐藥機制選擇二線治療？

　　在第 26 屆國際肺癌大會上，國際肺癌研究協會主席Wakelee 教授強調了在對一線奧希替尼 （Tagrisso） 或聯合療法產生耐藥性后，攜帶 EGFR 突變的非小細胞肺癌 （NSCLC） 患者的二線治療途徑，需要根據特定突變和患者特征制定個性化治療方法。

　　其中包括：二次突變靶向療法；基于化療的治療，包括3 期 MARIPOSA-2 試驗的埃萬妥單抗（Rybrevant） 加化療的方案，聯合或不聯合拉澤替尼 （Laclaza）；以及抗體藥物偶聯物 （ADC），例如 patritumab deruxtecan （HER3-DXd） 和 datopotamab deruxtecan （Dato-DXd）。

　　EGFR突變NSCLC耐藥的關鍵機制

　　盡管 MET擴增仍然是 EGFR 突變 NSCLC 耐藥的核心驅動因素，但其他耐藥性改變，包括涉及 EGFR 本身或其他致癌途徑的繼發突變和融合，可能通過靶向治療采取行動。

　　繼發性耐藥突變（例如 RET 融合）的檢測可能支持考慮聯合方法，前提是有安全數據來指導選擇。然而，盡管出現了新的耐藥驅動因素，但 EGFR 突變仍然存在。因此，她警告說，除化療外，完全放棄 EGFR 靶向策略可能會影響療效。

　　對于 MET，通常涉及過度表達或擴增的蛋白質水平，而不僅僅是點突變。

　　在2025年ASCO年會上公布的2期SAVANNAH和3期SACHI試驗的結果均表明，賽沃替尼和奧希替尼聯合使用可實現無進展生存期（PFS）獲益。在SAVANNAH研究中，賽沃替尼聯合奧希替尼治療的中位PFS為8.3個月（95%CI，5.8-15.1），而賽沃替尼聯合安慰劑組的中位PFS為3.6個月（95%CI，1.4-5.7）。中位緩解持續時間 （DOR） 為 9.9 個月。

　　同樣，在SACHI中，賽沃替尼聯合奧希替尼的中位PFS為8.2個月（95%CI，6.9-11.2），而化療組為4.5個月（95%CI，3.0-5.4）。聯合治療的中位總生存期為22.9個月（95%CI，16.8-不可評估），而化療組的中位總生存期為17.7個月（95%CI，14.9-26.3）。

　　奧希替尼耐藥后基于化療的方案

　　埃萬妥單抗是一種同時靶向 EGFR 和 MET 的雙特異性抗體，已獲得 FDA 批準，MARIPOSA-2 試驗數據支持在奧希替尼耐藥進展后將埃萬妥單抗添加到化療中。在中位隨訪8.7個月時，與單獨化療相比，埃萬妥單抗聯合化療顯著改善了PFS。盡管OS數據仍不成熟，但該組合也顯示出對OS有利的趨勢。最新數據顯示，聯合化療改善了基線時ctDNA可檢測到的患者和攜帶 TP53 共突變患者的PFS。

　　其他基于化療的組合包括卡鉑、紫杉醇、貝伐珠單抗和阿替利珠單抗 （Tecentriq）；以及卡鉑、培美曲塞和依沃西單抗 （Akeso）。

　　MET、HER3 和 TROP2 靶向 ADC：下一個前沿領域

　　在對標準療法產生耐藥性后，正在開發的 ADC 在 EGFR 突變 NSCLC 中有不斷增長的前景。其中一種藥物是 telisotuzumab vedotin-tllv （Emrelis，針對c-Met的抗體偶聯物），在奧希替尼耐藥后，MET 過表達、EGFR 突變 NSCLC 患者中的總體緩解率 （ORR） 為 58%，并且有持久的反應。此外還有其他新興ADC，包括patritumab deruxtecan和Dato-DXd。

　　Patritumab deruxtecan 的2期HERTHENA-Lung01試驗的初步結果顯示，該藥物在5.6mg/kg的固定劑量下產生了29.8%（95%CI，23.9%-36.2%）的ORR，用于既往接受過EGFR TKI治療和鉑類化療的晚期EGFR突變NSCLC患者。中位DOR為6.4個月（95%CI，4.9-7.8），中位PFS為5.5個月（95%CI，5.1-5.9）。在3期HERTHENA-Lung02試驗中，Patritumab deruxtecan組的中位PFS為5.8個月，而化療組為5.4個月，中位總生存期（OS）分別為16.0個月 vs 15.9個月。

　　Dato-DXd顯示出更強大的功效。2期TROPION-Lung05和3期TROPION-Lung01試驗的匯總分析報告稱，既往接受治療的晚期EGFR突變NSCLC（n=117）患者確診的ORR為42.7%（95%CI，33.6%-52.2%），包括4.3%的完全緩解率。中位DOR為7.0個月（95%CI，4.2-9.8），中位PFS為5.8個月（95%CI，5.4-8.2），中位OS為15.6個月（95%CI，13.1-19.0）。支持了FDA于2025年6月加速批準Dato-DXd用于既往接受過EGFR靶向治療和鉑類化療的局部晚期或轉移性EGFR突變NSCLC成年患者的決定。

　　Wakelee教授強調，一線奧希替尼后的治療選擇應以潛在的耐藥機制為指導。對于 MET 擴增的患者，可以使用多種靶向治療。在組織學轉化為小細胞肺癌的情況下，鉑加依托泊苷仍然是標準藥物，關于免疫治療的作用的討論仍在進行中。對于 EGFR C797S 等耐藥突變，根據等位基因配置可以考慮早期 EGFR TKI，而第四代 TKI 等研究藥物可能會提供未來的選擇。

　　對于接受 patritumab deruxtecan 或埃萬妥單抗等進展的患者，治療的最佳順序不太清楚。如果患者之前接受過這種聯合治療，是否重新挑戰奧希替尼聯合化療也存在問題。

　　盡管這些新方法很有前途，但 對于已經用盡靶向治療或缺乏可識別的耐藥機制的患者來說，傳統化療仍然是重要的支柱。