不典型EGFR突變肺癌:如何選擇靶向藥物?
發布日期:2025-08-01不典型EGFR突變代表了非小細胞肺癌(NSCLC)的多樣化且具有臨床意義的亞群,需要細致的治療策略。
定義不典型EGFR突變
非典型或不典型的EGFR突變,定義為經典外顯子19缺失和外顯子21 L858R替換之外的突變,約占EGFR突變NSCLC病例的30%。其中 9% 是外顯子 20 插入,但另外 13% 是非典型突變,另外 9% 是復雜的非典型突變,這意味著存在多種非典型突變。
大多數不典型突變發生在外顯子 18 和外顯子 20 中,通常發生在關鍵結構區域內,例如磷酸結合環 (P 環) 和 αC 螺旋。這些區域導致了所謂的“PAC”(P 環/αC 螺旋壓縮)突變,這些突變會改變蛋白質構象并損害藥物結合。
2021 年發表在《自然》雜志上的一篇論文中,引入了一種基于結構-功能的框架,根據 EGFR 突變對酪氨酸激酶結構和藥物親和力的預測影響將 EGFR 突變分為幾組。包括 PAC 突變、T790M 樣突變和外顯子 20 插入。常見的 PAC 突變包括 G719X、S768I 和 L861Q。
在一線環境中優化 EGFR TKI 選擇
確定不典型突變的最佳 EGFR TKI 仍然是一個核心挑戰。真實世界觀察表明,與奧希替尼等第三代TKI相比,阿法替尼(Gilotrif)等第二代TKI可能對PAC突變具有更高的活性。
2期LUX-Lung 2、3期LUX-Lung 3和3期LUX-Lung 6試驗的聯合事后分析證據顯示,阿法替尼在不典型突變患者中的客觀緩解率(ORR)為71.1%(95%CI,54.1%-84.6%),中位無進展生存期(PFS)為10.7個月(95%CI, 5.6-14.7),中位總生存期(OS)為19.4個月(95%CI,16.4-26.9)。子集數據顯示 Gly719Xaa 的良好結果(n = 18; ORR 77.8%,中位 PFS 13.8 個月)、Ser768Il1(n = 8; ORR 100%,中位 PFS 14.7 個月)和 Leu861Gln(n = 16; ORR 56.3%,中位 PFS 8.2 個月)。
相比之下,奧希替尼在多項 II 期試驗中在該人群中表現出適度的活性。在KCSG-LU15-09研究中,奧希替尼在未接受過EGFR TKI治療的患者中產生了50%的ORR和8.2個月(95%CI,5.9-10.5)的中位PFS。同樣,2 期 UNICORN 研究中,中位 PFS 為 9.4 個月(95% CI,3.7-15.2),與孤立的不典型突變相比,復合不典型突變具有更好的結果。
這提出了一個問題,即某些 PAC 突變是否可能對第三代 TKI 具有固有的抗藥性。事實上,L861Q 盡管是 PAC 突變,但對奧希替尼表現出相對更好的反應,這可能是由于其混合結構特征。
復合突變的意義
大約 9% 的 EGFR 突變NSCLC 病例攜帶復合非典型突變,其中可能包括兩種或多種不常見突變或經典突變和非典型突變的組合。復合不典型突變比孤立的不典型突變表現出更高的反應率。數據表明,復合不典型突變在所有 EGFR TKI 代(包括阿法替尼)中表現更好。
EGFR TKI 以外的研究
在TKI治療不足或出現耐藥性的情況下,針對不典型突變的新型藥物正在獲得關注。
埃萬妥單抗(Rybrevant) 是一種 EGFR-MET 雙特異性抗體,正在 1/1b期 CHRYSALIS-2 試驗中與拉澤替尼 (Leclaza) 聯合使用進行研究。在隊列 C (n = 49) 中,納入了具有 G719X、L861Q 和 S768I 突變的患者(不包括具有經典 EGFR 改變的患者),ORR 為 57%(95% CI,42%-71%),中位緩解持續時間為 20.7 個月(95% CI,9.9-不可評估),中位 PFS 為 19.5 個月(95% CI,11.2-NE)。值得注意的是,47% 的患者未接受過治療,40% 的患者之前曾接觸過阿法替尼。
另一種有前途的療法是Alflutinib,這是一種在1b期FURTHER試驗中評估的研究性第三代EGFR TKI。在每天接受 240 mg 治療的 PAC 突變一線患者中,確診的 ORR 為 63.6%(95% CI,40.7%-82.8%),最佳 ORR 為 81.8%(95% CI,59.7%-94.8%)。還觀察到中樞神經系統活性。
其他正在開發的結構特異性TKI包括sunvozertinib(DZD9008)和MRG003,它們可能提供針對個體EGFR突變譜的進一步治療選擇。
持續的挑戰
盡管取得了這些進步,但仍存在一些障礙。許多商業下一代測序平臺無法檢測到所有不典型突變,從而造成診斷差距。
阿法替尼在不典型 PAC EGFR 突變中具有活性,并且在該亞群中似乎優于奧希替尼。隨著該領域變得越來越復雜,基于結構-功能的分類可能會在優化治療選擇和改善患者預后方面發揮越來越重要的作用。