不典型EGFR突變肺癌：如何選擇靶向藥物？

　　不典型EGFR突變代表了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的多樣化且具有臨床意義的亞群，需要細(xì)致的治療策略。

　　定義不典型EGFR突變

　　非典型或不典型的EGFR突變，定義為經(jīng)典外顯子19缺失和外顯子21 L858R替換之外的突變，約占EGFR突變NSCLC病例的30%。其中 9% 是外顯子 20 插入，但另外 13% 是非典型突變，另外 9% 是復(fù)雜的非典型突變，這意味著存在多種非典型突變。

　　大多數(shù)不典型突變發(fā)生在外顯子 18 和外顯子 20 中，通常發(fā)生在關(guān)鍵結(jié)構(gòu)區(qū)域內(nèi)，例如磷酸結(jié)合環(huán) （P 環(huán)） 和 αC 螺旋。這些區(qū)域?qū)е铝怂^的“PAC”（P 環(huán)/αC 螺旋壓縮）突變，這些突變會(huì)改變蛋白質(zhì)構(gòu)象并損害藥物結(jié)合。

　　2021 年發(fā)表在《自然》雜志上的一篇論文中，引入了一種基于結(jié)構(gòu)-功能的框架，根據(jù) EGFR 突變對(duì)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)和藥物親和力的預(yù)測(cè)影響將 EGFR 突變分為幾組。包括 PAC 突變、T790M 樣突變和外顯子 20 插入。常見(jiàn)的 PAC 突變包括 G719X、S768I 和 L861Q。

　　在一線環(huán)境中優(yōu)化 EGFR TKI 選擇

　　確定不典型突變的最佳 EGFR TKI 仍然是一個(gè)核心挑戰(zhàn)。真實(shí)世界觀察表明，與奧希替尼等第三代TKI相比，阿法替尼（Gilotrif）等第二代TKI可能對(duì)PAC突變具有更高的活性。

　　2期LUX-Lung 2、3期LUX-Lung 3和3期LUX-Lung 6試驗(yàn)的聯(lián)合事后分析證據(jù)顯示，阿法替尼在不典型突變患者中的客觀緩解率（ORR）為71.1%（95%CI，54.1%-84.6%），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為10.7個(gè)月（95%CI， 5.6-14.7），中位總生存期（OS）為19.4個(gè)月（95%CI，16.4-26.9）。子集數(shù)據(jù)顯示 Gly719Xaa 的良好結(jié)果（n = 18; ORR 77.8%，中位 PFS 13.8 個(gè)月）、Ser768Il1（n = 8; ORR 100%，中位 PFS 14.7 個(gè)月）和 Leu861Gln（n = 16; ORR 56.3%，中位 PFS 8.2 個(gè)月）。

　　相比之下，奧希替尼在多項(xiàng) II 期試驗(yàn)中在該人群中表現(xiàn)出適度的活性。在KCSG-LU15-09研究中，奧希替尼在未接受過(guò)EGFR TKI治療的患者中產(chǎn)生了50%的ORR和8.2個(gè)月（95%CI，5.9-10.5）的中位PFS。同樣，2 期 UNICORN 研究中，中位 PFS 為 9.4 個(gè)月（95% CI，3.7-15.2），與孤立的不典型突變相比，復(fù)合不典型突變具有更好的結(jié)果。

　　這提出了一個(gè)問(wèn)題，即某些 PAC 突變是否可能對(duì)第三代 TKI 具有固有的抗藥性。事實(shí)上，L861Q 盡管是 PAC 突變，但對(duì)奧希替尼表現(xiàn)出相對(duì)更好的反應(yīng)，這可能是由于其混合結(jié)構(gòu)特征。

　　復(fù)合突變的意義

　　大約 9% 的 EGFR 突變NSCLC 病例攜帶復(fù)合非典型突變，其中可能包括兩種或多種不常見(jiàn)突變或經(jīng)典突變和非典型突變的組合。復(fù)合不典型突變比孤立的不典型突變表現(xiàn)出更高的反應(yīng)率。數(shù)據(jù)表明，復(fù)合不典型突變?cè)谒?EGFR TKI 代（包括阿法替尼）中表現(xiàn)更好。

　　EGFR TKI 以外的研究

　　在TKI治療不足或出現(xiàn)耐藥性的情況下，針對(duì)不典型突變的新型藥物正在獲得關(guān)注。

　　埃萬(wàn)妥單抗（Rybrevant） 是一種 EGFR-MET 雙特異性抗體，正在 1/1b期 CHRYSALIS-2 試驗(yàn)中與拉澤替尼 （Leclaza） 聯(lián)合使用進(jìn)行研究。在隊(duì)列 C （n = 49） 中，納入了具有 G719X、L861Q 和 S768I 突變的患者（不包括具有經(jīng)典 EGFR 改變的患者），ORR 為 57%（95% CI，42%-71%），中位緩解持續(xù)時(shí)間為 20.7 個(gè)月（95% CI，9.9-不可評(píng)估），中位 PFS 為 19.5 個(gè)月（95% CI，11.2-NE）。值得注意的是，47% 的患者未接受過(guò)治療，40% 的患者之前曾接觸過(guò)阿法替尼。

　　另一種有前途的療法是Alflutinib，這是一種在1b期FURTHER試驗(yàn)中評(píng)估的研究性第三代EGFR TKI。在每天接受 240 mg 治療的 PAC 突變一線患者中，確診的 ORR 為 63.6%（95% CI，40.7%-82.8%），最佳 ORR 為 81.8%（95% CI，59.7%-94.8%）。還觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。

　　其他正在開(kāi)發(fā)的結(jié)構(gòu)特異性TKI包括sunvozertinib（DZD9008）和MRG003，它們可能提供針對(duì)個(gè)體EGFR突變譜的進(jìn)一步治療選擇。

　　持續(xù)的挑戰(zhàn)

　　盡管取得了這些進(jìn)步，但仍存在一些障礙。許多商業(yè)下一代測(cè)序平臺(tái)無(wú)法檢測(cè)到所有不典型突變，從而造成診斷差距。

　　阿法替尼在不典型 PAC EGFR 突變中具有活性，并且在該亞群中似乎優(yōu)于奧希替尼。隨著該領(lǐng)域變得越來(lái)越復(fù)雜，基于結(jié)構(gòu)-功能的分類可能會(huì)在優(yōu)化治療選擇和改善患者預(yù)后方面發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。