赴美就醫：CAR-T細胞免疫治療的現狀與未來

一、細胞免疫治療

細胞免疫治療的初衷是采用患者自己的免疫細胞殺死該患者體內的腫瘤細胞，這是個非常誘人的想法。隨后科學家們將這一設想得以實現，并成功治療了終末期血液系統惡性腫瘤患者。近幾個月在這一設想實現的過程中，一種被稱作CAR-T的免疫治療方法發生了幾件令人震驚的事件。

初由該領域的知名Juno Therapeutics公司宣布稱，在臨床試驗過程中，曾經有4名患者因該治療方法導致死亡。就在本周，一家一直以來致力于CAR-T的免疫治療商業化的制藥公司—諾華制藥公司，宣布裁員120人，該團隊一直在研發細胞及基因治療。雖然諾華公司宣稱，它們的團隊仍然致力于CAR-T的免疫治療的研發。然而，業內人士認為，諾華的此種舉措實屬為緩慢的撤退。

與此同時，公司競爭將會給CAR-T市場帶來極為嚴峻的挑戰，他們試圖提高腫瘤患者個體化治療的比例，并擴大CAR-T的適用瘤種。他們還將CAR-T的應用擴大到實體瘤的研究中，而不僅僅是血液系統的惡性腫瘤。這樣可以擴大CAR-T的市場范圍。然而在實驗性治療過程中發現這樣可能導致患者昏迷，甚至是腦疝。

本周來自BTIG的分析指出，由于CAR-T治療在血液系統惡性腫瘤中的研究較為廣泛，他對Juno和Kite兩家公司的潛在市場前景表示懷疑。

二、CAR-T實驗性腫瘤治療的意義重大-盡管費用昂貴

CAR-T在該領域的治療價值是值得肯定的。本周美國安進公司從德國勃林格殷格翰集團手中購買了T細胞治療的開發及商業權利。

作為癌癥免疫治療基金創始人Brad Loncar稱“1年前，CAR-T免疫治療研發非常火爆。然而，時至今日該治療手段剛剛被從懸崖邊拉回來，我認為目前CAR-T免疫治療才真正走上了正軌。”

三、批量生產的個體化治療藥物

CAR-T細胞免疫治療的生產過程較為復雜。它包括了采集患者自身的免疫細胞、通過重新設計細胞生物學行為使該類細胞識別并殺死腫瘤細胞，后將重新設計的T細胞回輸到患者體內。

來自美國國立癌癥研究院正在參與Kite公司關于CAR-T治療研究的外科醫師Stephanie Goff博士稱：“盡管每位患者經歷的過程極其相似，然而CAR-T細胞免疫治療仍然是高度個體化的一種治療手段。”

擴大CAR-T治療的適應癥仍然是一個棘手的問題。來自美國賓州大學的曾經參與Juno公司免疫治療研發的基因治療教授Bruce Levine稱：“目前需要提高生物制藥的生產能力，其中包括可以抽出5000公升生物反應器。”

但是CAR-T治療具有如此高度的個體化特性，如果生產5000公升生物反應器，那么需要足夠的團隊來操控大量復雜的機器。Levine 稱：“我認為還需要數年時間才能做到完全自動化生產。”

四、暗淡中的曙光，癌癥患者后的機會—在古巴

一家研發中心位于紐約而生產設施位于法國的生物技術公司（Cellectis）正在研發一種稱作“同種異體”的CAR-T產品。該產品的理論為采用體內普遍存在的T細胞來治療任何個體。該技術的主要目標是可以避免采集患者自身的細胞及重新后回輸體內的過程。如果這一設想得以實現，可以大大節約時間和費用。

Cellectis公司副董事長Julianne Smith說：“通過同種異體細胞治療方法，我們可以短時間內在生產工廠準備所需要的細胞，并給患者進行治療。我們確定這種方法具有較大的優勢，并有助于個體化細胞免疫治療的實現。” Cellectis公司生產的同種異體生物制劑近成功救治了兩名無法治愈的白血病患兒，并免費為他們治療。

然而一些專家確認為這種治療方法并不能在更多的患者治療中獲得成功。Levine認為：構建可以在任何人體內發揮作用的T淋巴細胞，從某種意義上說，就像給任何患者體內安裝同一個具有功能的腎臟，并且沒有排斥反應。但是我們的機體并不容易被欺騙。雖然同種異體細胞治療具有一定的理論依據，但是不得不考慮人類經過數億年的進化后，我們的免疫系統可以準確的分辨出自體和異體。有學者認為通過細胞存儲將會給任何患者帶來生存的希望。假如這種想法可能實現，但是實現的路途非常遙遠。

五、細胞工廠的建設

Juno公司首席財務總監Steve Harr稱：“Juno治療已經在西雅圖廠址開展了大規模的生產，并可以供應整個美國的需要。與此同時，其他公司正在進行研發更加傳統的個體化CAR-T治療。Juno公司甚至可以提供國際性服務—該公司主要面對經過篩選的血液腫瘤患者，這是一個相對小的市場。該公司在開展研發及生產過程中投入了大量的資金。在現有的生產規模下，該公司可以為成千上萬的患者提供生物產品，但并不能滿足更多人的需求。”

Juno公司的CAR-T產生設備具有標準的設計理念，并可以根據具體需要適當的擴充。該公司的目標是可以通過建立單獨的設備來為成千上萬患者產生個體化的細胞治療產品。在這項工作中，我們按照一定的標準進行，目前并不適用于黃金時間的治療。2015年6月，Kite制藥公司在洛杉磯附近建立了CAR-T工廠，但并沒有開始大規模生產。”

Kite制藥首席醫師David Chang博士稱：“我們可以生產細胞么？我們在以往的臨床試驗中證實了該觀點。那么，我們可以擴大生產規模為更多的患者提供治療么？我們可以與其他公司做的同樣好，甚至做的更好。本公司正在研發該產品，并將其市場化。”

六、實體瘤的異質性

科學家們在未來CAR-T治療的研發中將會面臨如何解決就像卵巢癌、大腸癌這些實體腫瘤的治療難題。這將是極具有挑戰性的工作。

斯隆商學院細胞治療主任Renier Brentjens博士稱：“我們將需要法拉利汽車的發動機系統進入實體瘤內部。CAR-T細胞治療通過分子學技術將T細胞設計成為僅僅可以識別腫瘤細胞，但無法發現體內其他的正常細胞。研究者發現了針對淋巴瘤及白血病的關鍵的分子、抗原。然而，國家癌癥研究院曾經給予帶有HER2突變的結腸癌患者進行CAR-T治療后，導致該患者很快死亡。”

Goff就這件惡性事件解釋說：“HER2蛋白在人體內并不是僅僅表達于腫瘤細胞，同樣表達于心臟的正常細胞。因此，將該蛋白安裝于CAR-T細胞后，它不僅可以攻擊腫瘤細胞，同樣對正常的心臟周圍的組織也有損傷作用。它僅僅是一例提出警示的個案報道。在血液學腫瘤中，一些CAR-T治療的特異性抗原同樣對正常細胞有攻擊作用。它們攻擊的免疫系統的構成者-B淋巴細胞，假如患者得到了恰當的免疫支持治療，那么這部分患者可以在缺失B淋巴細胞的狀態下存活。這種支持治療就是，當患者接受CAR-T細胞治療時，給他們輸注B淋巴細胞的主要產物-免疫球蛋白。CAR-T在治療淋巴瘤及白血病中，并不是我們發現了新的治療途徑，而是我們發現了特異性靶點。但是這個靶點并不是非常特異，它們同樣存在于重要臟器組織，比如它們會損傷胰腺、心臟及肺臟等臟器。”

七、科學家們從老年癡呆中受到啟發

另一種有前景的細胞免疫治療為T細胞受體治療（TCR），Kite，Cellectis及其他研發免疫治療的公司都開展了該項研究。它們的目標是尋找更加有效的實體瘤治療途徑。TCR治療的理論依據為T細胞可以穿透腫瘤細胞。它通過免疫細胞占據腫瘤細胞的空間。

Loncar稱：“但是細胞治療需要獲得臨床研究及市場化兩方面的成功。我們需要謹記，諾華公司及Juno，Kite公司已經完成了1.1版的臨床實踐指南，隨著時間的延長，更多新的版本即將問世。因此，細胞免疫治療的前景可觀。”

赴美就醫服務提供商[愛諾美康]轉載自（腫瘤資訊）