海外醫療 有關蛋白酶及其對癌癥的作用

是否可以用消炎藥對抗腫瘤轉移，對嚙齒類動物腫瘤模型實驗和人類腫瘤研究得到充分的證據表明，連續/慢性炎癥可刺激腫瘤發生和轉移進展。海外醫療服務機構愛諾美康介紹，如果是這樣，旨在減少炎癥，抑制炎性細胞因子功能、或防止招募炎性細胞到腫瘤微環境的療法，可以減少腫瘤風險，減緩腫瘤進展，甚至可能減少轉移負擔。

事實上，非甾體抗炎藥（NSAIDs)和阿司匹林的使用，被發現可以將結腸癌風險減少40%~50%，并可能對肺癌、食管癌和胃癌也有顯著的預防效果。NSAIDs抑制COX -1和COX-2 的能力是構成化療預防機制的基礎。其他NSAIDs(如氟苯布洛芬）被發現有很強的抗轉移效果，這是由于其對血小板聚集的抑制能力。NSAIDs有可能通過額外的機制起作用，因為一些NSAIDs缺乏COX抑制功能，也可有效抑制結腸致癌作用。

海外醫療服務機構愛諾美康介紹，不幸的是，當前許多NSAIDs，特別是那些選擇性地抑制COX-2者，相當數量的患者可能會有危及生命的胃潰瘍、心臟病發作和腦卒中（中風）等副作用，因此限制了其效用。對導致腫瘤內炎性細胞活化以及腫瘤的生長、血管生成和進展的分子機制的持續研究應有助于確定新的治療靶點和無上述副作用新藥物的設計，也有助于增強抗腫瘤免疫的疫苗和其他策略的開發。

在腫瘤進展過程中，有多個關鍵階段要蛋白水解酶的作用。首先誘導血管生成或新血管生長過程中包括血管基膜的降解，釋放和激活基質中促血管形成的生長因子。第二，侵犯到周圍組織的腫瘤細胞需要解除細胞間連接并使上皮基膜/細胞外基質（BM/ ECM)降解，從而使腫瘤細胞從原發腫瘤位置向外擴散。第三，至少有兩個轉移的關鍵步驟需要蛋白水解的作用：腫瘤細胞從原發瘤侵襲進人血液或淋巴循環以及而后滲人到繼發組織器官中。以上兩個過程中蛋白酶具有促進腫瘤細胞的定植和生長作用。

海外醫療服務機構愛諾美康介紹，蛋白酶不但在BM/ ECM蛋白降解中發揮關鍵作用，在例如生長因子和細胞因子前體域的限制性剪切，和隨后的激活等過程中，尤其是細胞信號傳導過程中也扮演著重要角色。這些功能在一系列蛋白水解相互作用的級聯反應中受到嚴格調節，從而使轉移中蛋白水解反應的控制或放大成為可能。

由于對蛋白水解在轉移多步驟中關鍵作用的認識，使我們意識到識別促進腫瘤的關鍵蛋白酶的重要性。海外醫療服務機構愛諾美康介紹，為此需要確定這些蛋白酶間的相互作用，并制訂相應的治療策略，以抑制其作用。蛋白酶如何在復雜而又相互關聯的級聯反應中發揮作用，從而為微環境中腫瘤細胞和間質細胞所共同利用以促進腫瘤的侵襲和轉移。

人類基因組包含至少570個蛋白酶，和156個內源性蛋白酶抑制劑，組成了哺乳動物大的功能蛋白群之一。根據其不同的催化機制（例如，半胱氨酸蛋白酶需要在活性位置有半胱氨酸殘基），將蛋白酶可分為5類：天門冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶、絲氨酸蛋A酶和蘇氨酸蛋白酶。蛋白酶有成千上萬的作用靶標，因此調節幾乎所有細胞活動，為腫瘤細胞提供多種利用蛋白酶活動促進腫瘤的增殖、侵襲和轉移。

海外醫療服務機構愛諾美康介紹，到目前為止，有關蛋白酶及其對癌癥作用的研究大部分集中在ECM的重塑和促進腫瘤侵襲兩個方面，一些臨床試驗嘗試研究抑制基質重塑的蛋白酶和蛋白酶家族作為癌癥治療的可能方法。

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愛諾美康翻譯部 ? 譯