海外醫療 蛋白酶D在腫瘤轉移中的重要性

組織蛋白酶D在體內腫瘤進展和轉移中的重要性也被證明，高轉移性乳腺癌細胞株表現出組織蛋白酶D表達的增加。組織蛋白酶D敲除策略可抑制乳腺癌移植瘤的生長，及降低其轉移到肺的可能性。海外醫療機構愛諾美康介紹到，但是，這些影響的確切機制仍然沒有得到解決。

組織蛋白酶B是組織蛋白酶D的直接作用靶標之一，通常可在溶酶體內被發現，是一種半胱氨酸蛋白酶。在轉錄水平上，組織蛋白酶B的表達可被SPL、 SP3、Etsl轉錄因子所調控。其中，Etsl與腫瘤特別相關，在不同類型的腫瘤Etsl的表達往往與預后差相關。Etsl也可以上調其他蛋白酶，組織蛋白酶B調節的其他非蛋白機制包括mRNA的穩定，選擇性啟動子以及選擇性剪接。

海外醫療機構愛諾美康介紹到，除了組織蛋白酶D，其他可激活組織蛋ft酶B的蛋白酶包括組織蛋白酶G、彈性蛋白酶、組織型纖溶酶原激活劑(tPA)，和尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA)，以上都提供了針對蛋白水解級聯反應的組織蛋白酶B的切人點。其中，有力的組織蛋白酶B抑制劑是胱抑素C，可被彈性蛋白酶滅活，為彈性蛋白酶提供了另一種提高組織蛋白酶B活性的途徑。此外，組織蛋白酶B水解的目標廣泛而多樣，包括其他蛋白酶前體、蛋白水解酶抑制劑和ECM組成成分等。

由于調節組織蛋白酶B及廣泛的下游蛋白水解目標的蛋白酶的多樣性，使其在蛋白水解級聯反應中成為一個中心節點。但是，得出以上結論必須考慮它也是研究多的蛋白酶之一，很可能其他蛋白酶具有與其相同和廣泛的調控因子和作用物，但它們的活性范圍尚未被完全發現。已在ECM的降解和血管生成的過程中發現組織蛋白酶的一些重要作用，但組織蛋白酶是直接或間接通過其他蛋白酶發揮以上作用尚未定論，很可能兩者均有貢獻，或還依靠所在的組織環境。

海外醫療機構愛諾美康介紹到，組織蛋白酶B的胞外活動，其蛋白水解相互作用可能發生在細胞內或細胞外，包括其激活MMPs和uPA,以及滅活組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)的能力。利用只在細胞內環境發揮作用的細胞滲透性抑制劑，觀察到腫瘤侵襲中組織蛋白酶B的細胞內活性，在該情況下黑色素瘤和前列腺癌細胞的侵襲性減弱，提示胞內組織蛋白酶B在IV型膠原的降解及內吞過程中發揮重要作用。包括乳腺癌、結腸癌、前列腺癌等多種不同類型腫瘤細胞內，已發現膠原蛋白片段。此外，在不同的腫瘤微環境中的基質成纖維細胞，和巨噬細胞也被證明可內吞并降解膠原蛋白，提示間質細胞對水解降解ECM具有突出貢獻。

細胞內組織蛋白酶B可降解ECM的組成部分，該結果提示有可能設計將細胞內及細胞外蛋白酶作為靶點的治療方法。海外醫療機構愛諾美康介紹到，與組織蛋白酶D類似，一些臨床相關性研究也提示組織蛋白酶B，在不同類型腫瘤中具有不同的表達模式，在腫瘤進展中發揮作用。已報道在乳腺癌和結腸癌的腫瘤細胞、巨噬細胞和成纖維細胞中，可檢測到組織蛋白酶B的表達，即在腫瘤組織的癌細胞和基質細胞中，均有組織蛋白酶B 的表達，并涉及腫瘤進展和轉移過程中不同基質成分。而在其他腫瘤中組織蛋白酶B僅僅表達于巨噬細胞或癌細胞。多個高轉移潛能的細胞系和腫瘤也存在組織蛋白酶B的表達水平升高，使組織蛋白酶B成為抗癌治療中的重要靶蛋白酶。

胱抑素C及E/M是兩個強效的內源性組織蛋白酶B抑制劑，后者在腫瘤進展中常表現為下調趨勢。令人驚訝的是，胱抑素C敲除小鼠注射黑色素瘤細胞形成的肺轉移瘤，顯著比野生型小鼠的腫瘤小。在其他小鼠模型中，胱抑素C的過度表達可抑制肺轉移。提示其在癌癥發展中的作用，可能不只是通過對組織蛋白酶B的影響，可能還依賴于其他微環境因素。

海外醫療機構愛諾美康介紹到，組織蛋白酶D的另一個直接激活目標是，與組織蛋白酶B有許多相似之處的組織蛋白酶L。組織蛋白酶L基因座有不同的啟動子和剪接位點，可能由于其轉錄子較短，在惡性腫瘤細胞中常明顯上調。組織蛋白酶L和組織蛋白酶B的區別之一，是組織蛋白酶L在沒有被充分激活的狀態下，仍有剪切纖連蛋白和層粘連蛋白的能力。

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愛諾美康翻譯部 ? 譯