去美國看病 PH值是蛋白酶調節的一個重要因素

愛諾美康介紹到，完全激活的組織蛋白酶L也可切割I型和IV型膠原。組織蛋白酶L的一個重要底物是基質降解酶乙酰肝素酶，是人類基因組唯一表現有剪切肝素硫酸蛋白多糖酶能力的蛋白酶。乙酰肝素酶已被證明，可在黑色素瘤和胰腺癌中促進腫瘤進展和轉移，這種作用可能是通過釋放ECM的生長因子而實現的。去美國看病機構愛諾美康介紹，組織蛋白酶L激活肝素酶的能力已在體外被證明，而體內實驗證明小鼠組織蛋白酶L缺失時，肝素酶前體含量增加。

在胰島細胞癌RIP-Tag小鼠模型中，組織蛋白酶L在腫瘤細胞中的表達高于基質細胞，同時也可由激活的巨噬細胞所分泌。組織蛋白酶L缺失的RIP-Tag小鼠腫瘤生長、增殖和侵襲受到顯著抑制，同時細胞凋亡增加。這表明無論組織蛋白酶L是什么來源，將其作為靶點可能是癌癥的一個有效治療策略。

去美國看病機構愛諾美康介紹，此外，針對轉移模型中的組織蛋白酶L，使用穩定表達的抗組織蛋白酶L的單鏈變體或小分子抑制劑，可相對減少黑色素瘤轉移到肺或骨骼。臨床研究發現組織蛋白酶L在乳腺癌，前列腺癌和結腸癌中的活性增加，也說明組織蛋白酶L和腫瘤進展之間存在聯系。

然而，一些證據表明，組織蛋白酶L可能有腫瘤抑制功能，這取決于組織環境。小鼠組織蛋白酶L的缺失導致皮膚增殖加強，并且在ApcMin大腸腺瘤模型中可增加腫瘤的發病率。此外，小鼠過度表達一個強有力的組織蛋白酶L抑制劑——人類hUrpin(絲氨酸蛋白酶抑制劑B13)，導致對化學誘發癌變的易感性增加。組織蛋白酶L的其他內源性抑制劑包括半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、D，E/M，SA和SN。

不過，在腫瘤中這些抑制劑的研究仍然是不完整的。去美國看病機構愛諾美康介紹，進一步證據支持組織蛋白酶L，通過其在體外剪切凋亡蛋白前體Bid的能力，有可能引發細胞凋亡，從而作為一個潛在的腫瘤抑制因子。因此，組織蛋白酶L，至少在已有研究的動物模型中，在特定的組織方式下可能在腫瘤的發生發展中，扮演完全相反的角色。因此，在確定腫瘤中組織蛋內酶L的實際活性范圍前，考慮微環境背景是十分必要的。

去美國看病機構愛諾美康介紹，蛋白酶調節的一個重要因素是pH值，在腫瘤中尤為重要。由于組織蛋白酶主要是溶酶體酶，一般在酸性pH值(pH<6)時功能活躍。腫瘤組織蛋白酶H和組織蛋白酶S例外，它們分別在pH=6.8和6.5時功能為活躍。至于蛋白酶在腫瘤發生和轉移過程中，是在細胞內還是細胞外發揮其功能的問題，pH值的依賴性似乎更傾向于細胞內。

然而，組織蛋白酶B和L在PH=7時功能穩定，組織蛋白酶C在pH=7.5時功能穩定，而組織蛋白酶H、K和S在pH =8時功能穩定。此外，很多報道稱，腫瘤微環境是酸性的。同時體內pH值測量結果表明，隨著腫瘤的大小細胞外pH值在6.2~6.9之間變化。這使得腫瘤微環境的酸度維持在一個水平，以保證組織蛋白酶功能的穩定和潛在活躍狀態，結合許多蛋白酶在腫瘤和轉移中上調，以上實驗證據都支持在腫瘤微環境酸度下蛋白酶可發揮細胞外作用。這一說法的根據來自一項研究，在微酸性條件（pH=6.8)下培養黑色素瘤細胞可促進實驗中的肺轉移。這種作用可能會被基質金屬蛋白酶，和半胱氨酸蛋白酶抑制劑所阻斷，說明上述兩個蛋白酶家庭成員也參與了這個過程。

去美國看病機構愛諾美康介紹，彈性蛋白酶（elastases)是一種絲氨酸蛋白酶，和組織蛋A酶一樣，可以在腫瘤轉移相關蛋白水解級聯反應的幾個不同步驟中發揮作用。彈性蛋白酶可分為3大類:豬胰彈性蛋白酶，中性粒細胞彈性蛋A酶（NE)和金屬彈性蛋白酶。NE與腫瘤的關系是迄今為止研究多的，也是唯一已被證明可降解的不溶性彈性蛋白，因此與ECM重構及腫瘤轉移有著很大關系。

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愛諾美康翻譯部 ? 譯