前列腺癌出現耐藥，美國5大前沿解決方案

去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）應同時具備以下2個條件：①血清睪酮達到去勢水平(＜1.7 nmol／L)；②生化進展：間隔1周或以上，連續3次測量前列腺特異抗原（PSA）上升，連續2次較更低值升高50％以上，且PSA＞2μg/L；或影像學進展：骨掃描發現2個或2個以上的新病灶或符合實體瘤反應評價標準的軟組織病灶增大。轉移性去勢抵抗性前列腺癌歷來是治療的難點，下面簡述了美國的五大新興療法。

雙免疫治療

前列腺癌對檢查點抑制劑具有很高的抵抗力，因為它在免疫學上是冷的，幾乎沒有腫瘤浸潤的T細胞，增加T細胞浸潤然后阻斷抑制途徑的聯合方法可能是治療這些患者的有用策略。

根據初步分析的結果，轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），與化療相比，nivolumab（Opdivo）和ipilimumab（Yervoy）隊列的組合對未經化療的患者顯示出改善的反應，未接受化療的患者的總緩解率（ORR）為25％，接受化療的患者為10％；此外，與ORR共同作為主要終點的影像學無進展生存期中位數分別為5.5個月和3.8個月。

Onvansertib

Onvansertib是一種首創的第三代口服和高選擇性絲氨酸/蘇氨酸polo樣激酶1（PLK 1）抑制劑，PLK酶在多種癌癥中過量表達，包括白血病，淋巴瘤和多種實體瘤。

2期臨床試驗（NCT03414034）顯示，Onvansertib（PCM-075）加阿比特龍酯（Zytiga）和潑尼松的組合對轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者具有疾病控制，該患者之前對阿比特龍具有耐藥性。

數據顯示，可評估患者中有31％的（n = 8/26）通過Onvansertib組合實現了疾病控制（12周無PSA進展）。此外，在治療12周后，54％（n = 14/26）達到穩定的疾病（SD），其中31％的患者的持久性SD超過7個月。

此外，在8名具有雄激素受體改變與阿比特龍耐藥的參與者中，有3例患者在使用onvansertib組合時在12周時實現了疾病控制，4例在12周時出現了SD，3例報告了可持續的SD。

VERU-111

VERU-111是一種口服的微管蛋白抑制劑。根據一項1b / 2期研究的結果，VERU-111已證明對雄性激素受體（AR）治療失敗的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）具有早期抗腫瘤活性和耐受性（NCT03752099）。

該臨床試驗的劑量遞增階段1b部分招募了39名患有mCRPC的男性，中位年齡為74歲（范圍61-92），患者的Gleason評分中位數為8（范圍5-10）。并且骨轉移性疾病（55％）。先前的治療包括79％的醋酸阿比特龍（Zytiga），64％的enzalutamide，44％的阿比特龍和enzalutamide和23％的紫杉烷類化療。

在1期研究中，VERU-111耐受良好。并且已經顯示出抗腫瘤活性的初步證據，包括PSA減少，客觀反應和一些持久反應。

BXCL701聯合Pembrolizumab

BXCL701是DPP8和DPP9的口服小分子抑制劑，旨在引發炎癥小體介導的細胞凋亡。盡管免疫療法已證明可以靶向PD-1，例如pembrolizumab，但許多轉移去勢抵抗性前列腺癌患者均對這些療法有抵抗力，而免疫療法單藥應答率約為6％。添加BXCL701會改變腫瘤微環境，從而將免疫“冷”的腫瘤環境轉變為“熱”環境，這將有助于克服對免疫療法的抵抗力。

根據1b / 2期研究結果，BXCL701聯合pembrolizumab（Keytruda）治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌。在所有人群中，與派姆單抗聯合使用后，IL-18水平通常都會升高，并且0.6 mg QD組合顯示出更高的IL-18水平（45倍）。

中期療效結果表明，在0.4 mg QD組中有2例患者病情穩定，在0.6 mg QD組中有1例患者病情穩定，在分劑量組中有1例效果更好。在0.4 mg QD隊列中的其余1例患者有不完全緩解/部分緩解。

CAR T細胞療法

根據第27屆前列腺癌基金會（PCF）會議上賓夕法尼亞大學醫院發表的1期臨床試驗的結果，CART-PSMA-TGFβRd作為過繼嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，與淋巴結清掃（LD）化療聯合使用，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者是安全可行的。

總共有10名患者被注入CAR T細胞。參加研究的患者的中位年齡為70.5歲（范圍為50-77）。研究中患者的血清PSA的中位數為26.0 ng / mL（四分位數范圍，13.4-132.3）。常見的轉移部位是淋巴瘤，在60％的患者中可見，其次是骨骼50％，膀胱20％。在入組患者中，60％曾接受切除術，80％曾接受骨盆放療，100％曾接受過雄激素受體信號抑制劑治療，40％曾接受多西他賽治療。

結果顯示，通過PSA測量初步的抗腫瘤反應。使用CAR T細胞治療時，PSA中位數下降33.2％（范圍11.6％-98.3％）。值得注意的是，有1名患者的PSA≤0.1 ng / mL。