出國看病 抑制NE活動對過度表達至關重要

中性粒細胞彈性蛋白酶，被分泌到腫瘤微環境中，為其進一步激活組織蛋白酶B、uPA或基質金屬蛋白酶以及降解ECM創造了機會。另外，NE的兩個重要目標是EGF和TGF-an23。這種相互作用使得NE從細胞膜上釋放EGF 和TGF-a，并隨后結合自己的目標受體從而刺激增殖。出國看病機構愛諾美康介紹，抑制NE的活動，對于過度表達EGFR的腫瘤是至關重要的。如某些乳腺癌和肺癌的亞型，NE的內源性抑制是通過在ECM中發現的一些蛋白酶抑制劑，如All-抗胰蛋白酶絲氨酸蛋白酶抑制劑、A2-巨球蛋白和分泌型白細胞蛋白酶抑制劑來實現的。

腫瘤微環境中，主要分泌蛋白酶的成分組件當然是纖維蛋白溶酶。除了弗林蛋白酶可激活MMPS以外，大多數MMPs在細胞外被激活，并且MMPs可作用于許多ECM的組成成分，包括蛋白多糖、膠原蛋白、層粘連蛋白、明膠、纖連蛋白、內功素和彈性蛋白。

出國看病機構愛諾美康介紹，在癌基因缺失的情況下，MMP-3的過度表達仍可以驅動腫瘤的發生和進展，這種情況通常不會發生在其他蛋白酶上。MMP對ECM活動由4個TIMPs調節，MMP促腫瘤活性和抗腫瘤活性之間的平衡，取決于腫瘤的類型和所在的微環境。除了MMP可能具有促瘤和抗瘤兩方面功能外，TIMW的反義抑制促進異種移植模型黑色素瘤轉移，也是令人驚訝的發現。

然而，大多數關于TIMPs的研究已經證實，在許多不同背景和不同類型的腫瘤，TIMPs有抵抗腫瘤生長和轉移的保護功能。此外，TIMP的表達普遍與腫瘤的較低侵襲性及較好預后相關。通過uPA將纖維蛋白溶酶原激活成為纖維蛋白溶酶后，纖維蛋白溶酶可降解許多不同的ECM成分，包括纖連蛋白、玻璃體結合蛋白、纖維蛋白。值得注意的是，纖維蛋白溶酶原還可以激活一些細胞因子和生長因子的前體。

雖然在蛋內水解級聯反應中，各種不同的蛋白酶的相互作用大部分已通過生化技術被闡明，但有關腫瘤及其轉移蛋白酶的調節作用的認識，仍然處于起步階段。隨著時間的推移，除了體內蛋白酶上調或被抑制的不同機制，更多的相互作用和作用靶點也會被發現。

半胱氨酸蛋白酶的上調和易位，如前所述，多種腫瘤中發現的一個關鍵變化是組織蛋白酶D和半胱氨酸蛋白酶的表達增加，以及它們從溶酶體細胞質向細胞表面的易位。雖然已知有幾種基因可能上調組織蛋白酶的表達，但沒有發現直接且特異性發揮該作用的轉錄因子。組織蛋白酶家族成員往往在腫瘤形成的早期表達上調，同時在整個腫瘤發展過程中不斷增長，這表明它們的上調可能對腫瘤的進展和轉移有重要作用。

雖然組織蛋白酶B已在腫瘤細胞的小窩（caveolae)中發現，但是其易位和分泌的途徑仍在調查中。出國看病機構愛諾美康介紹，Bonnie Sloane研究組提出小窩途徑在這個過程中發揮主要作用，而SI 00A1O對組織蛋白酶前體在細胞表面的活化十分重要UW。一項體外實驗支持這個觀點：小窩蛋白1的下調會導致組織蛋白酶B、S100A10和uPA前體之間聯系的減少，從而減少膠原蛋白IV的降解。然而，組織蛋白酶從溶酶體定向到小窩的機制目前仍不清楚。

組織蛋白酶從溶酶體向細胞表面的易位，對其底物相互作用有很大影響，使其可接觸蛋白酶和ECM蛋白的前體，該步驟無法在細胞的其他位置完成。降解ECM成分或激活基質降解的蛋白質，使組織蛋白酶能夠顯著提高腫瘤轉移性進展。此外，腫瘤細胞和基質細胞，尤其是巨噬細胞都可以分泌組織蛋白酶，使得問題更加復雜——他們是在相同的機制下，還是特定細胞類型的特定機制下來促進腫瘤的發展。

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愛諾美康翻譯部 ? 譯