去美國看病 正確理解MMPs的生物學(xué)功能

靶標(biāo)激活與降解能力的冗余，利用蛋白水解抑制作為一種有效的抗癌療法，其大的挑戰(zhàn)也許是蛋白水解旁路的交叉互補(bǔ)。去美國看病機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，可以從中看出，一些下游蛋白酶前體可以由多個上游蛋白激活，意味著一個蛋白酶的抑制很容易由另一個蛋白酶補(bǔ)償。此外，ECM重構(gòu)可由多種蛋白酶作用產(chǎn)生。

ECM成分可以通過多種蛋內(nèi)酶降解的例子比比皆是，如膠原蛋白可以由多種基質(zhì)金屬蛋白酶和組織蛋白酶降解，纖連蛋白可由纖維蛋白溶酶、組織蛋白酶和MMPs降解，彈性蛋白可由彈性蛋白酶、組織蛋白酶和MMPs降解等。這種功能的冗余需要以蛋白酶家族為單位來研究蛋白水解級聯(lián)反應(yīng)。正如Gorheva Joyce等從事的一項研究，在胰島癌組織中，利用蛋白酶B、C丄和S基因敲除小鼠，對多個半胱氨酸蛋白酶家族成員在癌癥發(fā)展的多個方面的作用進(jìn)行了研究，確定了單個蛋白酶的作用，但也揭示了一些蛋白酶功能的重疊。腫瘤蛋白酶譜分析可能將確定（多個）蛋白酶為S 標(biāo)，而不是試圖針對個別蛋白酶來抑制腫瘤的進(jìn)展。

去美國看病機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，有關(guān)相互作用的體外數(shù)據(jù)和體內(nèi)數(shù)據(jù)的優(yōu)劣對比：以蛋內(nèi)水解級聯(lián)反應(yīng)為靶點的臨床前期或臨床模型的大困難之一是缺乏體內(nèi)蛋白酶與底物相互作用的數(shù)據(jù)，這些相互作用至今只經(jīng)過生化方法確定。雖然在體外實驗中描述蛋白質(zhì)相互作用相當(dāng)重要，但很少能夠完全復(fù)制出腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞復(fù)雜性。

因此，可能因為重要的輔助因子缺乏而導(dǎo)致相互作用的假陰性，或因為內(nèi)源性抑制劑的缺乏而導(dǎo)致假陽性。此外，在體外的相互作用，可能沒有考慮細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境中的蛋白酶和底物的區(qū)域分割。因此，在體外觀察到有相互作用的兩種蛋白質(zhì)可能在體內(nèi)甚至從未接觸到對方。后，生化實驗條件可能會導(dǎo)致比在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的更強(qiáng)或更弱的結(jié)合系數(shù)，造成高估或低估強(qiáng)度及互動的重要性。

去美國看病機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，此外，通過體內(nèi)研究雖然已證明有幾個蛋白酶在腫瘤進(jìn)展中有抑制或提高蛋白水解酶活性的作用，很少有研究期待超越基本的生理效應(yīng)，以確定蛋白水解級聯(lián)反應(yīng)中蛋白酶的行為。蛋白酶對調(diào)節(jié)血管生成、ECM重構(gòu)或細(xì)胞增殖的作用不應(yīng)被削弱。然而，闡明促進(jìn)或抑制這些活動有關(guān)的直接相互作用的合作伙伴將為蛋白水解網(wǎng)絡(luò)提供不可估量的數(shù)據(jù)。近的一項表明組織蛋白酶L切割和激活乙酰肝素酶的研究可作為一個例子，研究者利用組織蛋白酶L 無效應(yīng)小鼠體內(nèi)肝素酶的激活顯著降低來提供證據(jù)支持生化數(shù)據(jù)。研究下游蛋白酶在腫瘤中何種蛋白酶抑制或上調(diào)時被激活，同樣可以提供更多的關(guān)于某些生理效應(yīng)的信息。

由于將體外研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為體內(nèi)功能的困難，若干實驗室開始挑戰(zhàn)研究體內(nèi)蛋白水解相互作用。大部分實驗室使用可以更準(zhǔn)確地模擬腫瘤微環(huán)境的同位素標(biāo)記系統(tǒng)和質(zhì)譜系統(tǒng)揭示蛋白酶底物的相互作用，包括器官和動物整體實驗研究D581。去美國看病機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，值得注意的是，初很多工作都集中在基質(zhì)金屬蛋白酶，因此還需要進(jìn)一步研究來描述體內(nèi)其他蛋白酶家族在腫瘤及其轉(zhuǎn)移中的水解活動。當(dāng)然，上述這些工作無疑將使我們更清楚地了解腫瘤微環(huán)境中蛋內(nèi)水解的相互作用,并提供關(guān)于治療腫瘤時何種相互作用可以被阻斷的重要研究結(jié)果。

基質(zhì)金屬蛋ft酶（MMPs)是蛋白水解酶家族，其在細(xì)胞外發(fā)揮作用以改變細(xì)胞所處環(huán)境。如其名所示，基質(zhì)金屬蛋白酶家族的底物正是構(gòu)成包括基膜以及間質(zhì)纖維的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)分子，其他底物還包括生長、死亡、趨化和其他信號通路因子，以及蛋白酶和蛋白酶抑制劑。能夠調(diào)節(jié)如此多種類型的蛋白，也就意味著MMPS對細(xì)胞行為起著重要的調(diào)節(jié)作用。去美國看病機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，為了正確理解MMPs的生物學(xué)功能，針對其體外和體內(nèi)的研究方法已經(jīng)得到了相應(yīng)的發(fā)展。只有了解這些分析研究方法的局限性及其原因才能更好地使用它們。在腫瘤以及其他的病理、生理情況下，盡管已經(jīng)有大童相關(guān)研究顯示蛋白酶的重要性，但仍然存在許多疑問。

愛諾美康公司自成立以來，始終專注于為腫瘤、神經(jīng)、心臟等嚴(yán)肅疾病患者提供全程無外包的完善服務(wù)。目前我們已經(jīng)轉(zhuǎn)診了超過200種類型的癌癥患者，約70%治療方案被改變，很多患者獲得了緩解，因此建議有條件的重大疾病的患者可以去美國看病，畢竟多一份選擇就會多一份希望。

愛諾美康翻譯部 ? 譯