難治性淋巴瘤：多靶向5聯(lián)療法，緩解后無(wú)需維持治療

根據(jù)2020 ASH年會(huì)1b/2期研究結(jié)果：維奈托克（Venetoclax），依魯替尼(Ibrutinib)，潑尼松，奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)和來(lái)那度胺（Revlimid）的5藥聯(lián)合治療方案ViPOR在復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的患者中表現(xiàn)出極高的完全反應(yīng)（CR）的抗腫瘤活性以及可耐受的安全性。

ViPOR是一種新穎的靶向治療方案，靶向惰性和侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤均利用的關(guān)鍵生存途徑，例如凋亡的調(diào)節(jié)（BCL-2;維奈托克），B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)（BTK;依魯替尼）和NF-κB生存途徑（IRF4/SPIB；來(lái)那度胺）。

結(jié)果顯示，在52位可評(píng)估患者中，總體緩解率為71％，完全緩解（CR）率為52％，部分緩解（PR）率為19％。具體而言，在復(fù)發(fā)患者（n=30）中，客觀緩解率（ORR）為83％，CR和PR分別為70％和13％。難治性患者的ORR為55％（n=22），CR率為27％，PR率為27％。同時(shí)，該聯(lián)合方案是安全的，沒(méi)有明顯的腫瘤溶解綜合征（TLS）、3級(jí)或更高的不良事件（AE）發(fā)生率。

“ViPOR可以誘導(dǎo)持久性完全緩解，而無(wú)需維持療法，這在非生發(fā)中心B細(xì)胞型DLBCL，高級(jí)別B細(xì)胞“雙重打擊”淋巴瘤（double-hit淋巴瘤）以及濾泡性淋巴瘤中尤其如此，其中包括患者難治性患者以及CAR T治療后的患者”，研究的主要作者，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所 Christopher J.Melani博士在會(huì)議期間進(jìn)行了報(bào)道。

該方案按6個(gè)周期（用2周，停1周）或總共18周的周期進(jìn)行給藥，無(wú)需維持治療。每個(gè)周期的給藥時(shí)間表如下：第1天和第2天以100mg的奧比妥單抗靜脈注射，第1天至第7天以100mg的潑尼松口服，第1天至第14天以560mg的依魯替尼口服，第1到14天每天口服來(lái)那度胺15mg，在第2到14天按照劑量遞增時(shí)間表服用維奈托克【Venetoclax有4種劑量水平：第2至14天每天200mg（劑量水平1），第2至14天每天400 mg（劑量水平2），第2至14天每天600mg（劑量水平3）和第2至14天每天800毫克（劑量水平4）】。在第8天皮下注射培非格司亭6 mg。

治療后，在治療后的第1、2、3、4和5年中，每3個(gè)月，每4個(gè)月，每6個(gè)月以及每年一次，通過(guò)CT掃描和循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

患者目前正在試驗(yàn)的劑量擴(kuò)展階段（第2階段）。這兩個(gè)隊(duì)列將包括40名患有生發(fā)中心B細(xì)胞（GCB）和非GCB（每個(gè)n=20）和濾泡性淋巴瘤（n=30）的DLBCL患者。該試驗(yàn)的1b期部分接受了20名患者的治療，而2期階段接受了38位患者的治療。23例患有惰性非霍奇金淋巴瘤，35例患有侵襲性疾病。在侵襲性疾病隊(duì)列中，有37％的患者已轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨土觥４送猓?7％的患者患有中低危疾病，63％的患者患有中高危疾病。

總體而言，中位年齡為58歲（范圍為29-83歲），患有DLBCL（34％），雙發(fā)性淋巴瘤（21％），富含T細(xì)胞/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤（5％），濾泡性淋巴瘤（36％）和邊緣區(qū)淋巴瘤（3％）。先前治療的中位數(shù)為3（范圍為1-9），其中包括ViPOR方案中的先前藥物（28％），干細(xì)胞移植（12％）和/或CD19導(dǎo)向的CAR T細(xì)胞療法（22％）。47％的患者對(duì)末線治療無(wú)效，而復(fù)發(fā)的患者為53％。

關(guān)于安全性，在所有可評(píng)估安全性的患者中，血液學(xué)AE是常見(jiàn)的。3/4級(jí)血小板減少癥發(fā)生在23％的患者中，中性粒細(xì)胞減少癥在22％的患者中，貧血的發(fā)生在7％。

接受了ViPOR方案的56位可評(píng)估患者中，有89％的患者腫瘤減少。6名患者腫瘤大小增加，所有均患有侵襲性淋巴瘤，其中3人患有GCBDLBCL。在31例可評(píng)估的侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者中，ORR為55％，其中CR率為35％，PR率為19％。復(fù)發(fā)患者的ORR為71％（n=14），其中CR率為50％，PR率為21％。在具有侵襲性疾病的難治性組（n=17）中，ORR為41％，CR率為24％，PR率為18％。非GCB DLBCL患者（n=14）的反應(yīng)更高，ORR為64％，CR率為57％，PR率為7％，而GCB DLBCL患者，ORR為47％，CR率為18％和 PR率為29%（n=17）。

在惰性淋巴瘤患者（n=21）中，ORR為95％，CR和PR的比例分別是76％和19％。在復(fù)發(fā)的惰性淋巴瘤患者中（n=16），ORR為94％，CR率為88％，PR率為6％。難治性惰性淋巴瘤患者中（n=5），ORR, CR,PR分別為100％，40％和60％。在41個(gè)總的反應(yīng)的患者中，有30個(gè)（73％）仍在進(jìn)行中，包括27個(gè)CR中的81％，和8個(gè)PR中的57％。總體而言，中位反應(yīng)時(shí)間為0.79個(gè)月（95％CI，0.66-1.35），中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到。

在中位隨訪時(shí)間為14.7個(gè)月時(shí)，侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者的ViPOR方案的1年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）為32.8％。當(dāng)按DLBCL亞型分層時(shí)，非GCB DLBCL和GCB DLBCL的這些比率分別為43.8％和23.3％。在惰性疾病患者中，一年P(guān)FS率為69.2％。正在進(jìn)行分子和ctDNA分析，以確定MRD陰性率以及DLBCL遺傳亞型的反應(yīng)。Melani總結(jié)說(shuō)，下一步計(jì)劃向ViPOR中添加其他靶向藥物，以改善對(duì)耐藥性更高的腫瘤（包括GCB DLBCL和轉(zhuǎn)化的淋巴瘤）的反應(yīng)。