美國病例分享：無基因突變，PD-L1低表達(dá)的肺癌患者怎么治？

患者男性，59歲，表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難。既往有吸煙史。CT顯示：左肺下葉腫塊，直徑9cm；左側(cè)胸腔積液，彌漫性肝結(jié)節(jié)，右腎上腺轉(zhuǎn)移。PET-CT顯示上述部位攝取增高。腦部MR未見異常。肝結(jié)節(jié)活檢：低分化腺癌。NGS基因檢測：未見突變。PD-L1(TPS)1-10%，TMB: 6 mut/Mb。

在采訪時(shí)，來自哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士Deepa Rangachari分享了該患者的治療。

此種情況下，應(yīng)采用哪種一線治療？

對(duì)于該患者，多種聯(lián)合治療策略是可行的，包括化學(xué)療法+免疫療法，化療+免疫+貝伐單抗，或僅免疫療法。首先，KEYNOTE-189試驗(yàn)針對(duì)非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者，探討卡鉑或順鉑+培美曲塞與pembrolizumab[Keytruda]，卡鉑或順鉑和培美曲塞的試驗(yàn)。

不論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，均可納入試驗(yàn)，根據(jù)腫瘤PD-L1的表達(dá)對(duì)患者進(jìn)行分層。如果患者有未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移，則不允許進(jìn)入研究。結(jié)果顯示pembrolizumab組合的總生存期（OS）中位數(shù)為22個(gè)月，實(shí)際上是迄今為止針對(duì)一線治療的最長OS，而僅接受化療的患者為10.7個(gè)月。OS曲線在早期分離，并且生存結(jié)果具有顯著的持久性，在18個(gè)月時(shí)，接受pembrolizumab的患者有近50％存活，而化療中只有近三分之一的患者存活。不管腫瘤PD-L1的表達(dá)如何，與單獨(dú)化療相比，化學(xué)療法加免疫療法的組合顯示出良好的OS。

其次，KEYNOTE-042試驗(yàn)：研究了PD-L1 TPS大于或等于1％的患者中的pembrolizumab單藥與化療的比較。根據(jù)表達(dá)對(duì)TPS為50％或更高的患者和TPS為1％至49％的患者進(jìn)行分層。在整個(gè)研究人群中，接受pembrolizumab單藥治療的患者，不論腫瘤的PD-L1表達(dá)水平如何，OS均得到改善：PD-L1≥1％，中位OS為16.7個(gè)月；PD-L1> 20％，中位OS 17.7個(gè)月；PD-L1>50％，中位OS 20個(gè)月。對(duì)PD-L1 TPS低的患者，我認(rèn)為不應(yīng)使用單一免疫療法對(duì)其進(jìn)行治療。越來越多的數(shù)據(jù)表明，用單藥檢查點(diǎn)抑制劑治療，患者不一定能從中受益。第三，IMpower150是一項(xiàng)涉及多臂的復(fù)雜試驗(yàn)，探討了化療（卡鉑+紫杉醇）與atezolizumab和貝伐單抗的免疫療法的結(jié)合，可以說是三重療法（組B）。在該試驗(yàn)中還有另外2個(gè)組，化療+貝伐單抗（組C），化療+atezolizumab（組A）。

對(duì)于腫瘤PD-L1表達(dá)沒有要求。到目前為止，已提供的數(shù)據(jù)來自B和C兩個(gè)亞組。我們沒有A組與B組的比較，因此我們不知道atezolizumab，bevacizumab和化療是否優(yōu)于atezolizumab和化療。在本研究中，無論腫瘤PD-L1的狀態(tài)如何，Atezolizumab+貝伐單抗和化療均優(yōu)于貝伐單抗和化療:OS中位數(shù)分別為：19.2個(gè)月、14.7個(gè)月。

貝伐單抗+化療已不再是標(biāo)準(zhǔn)治療方法，我們知道了atezolizumab+化學(xué)療法+bevacizumab優(yōu)于bevacizumab+化學(xué)療法，但我們真正想知道的是atezolizumab+化學(xué)療法+bevacizumab是否優(yōu)于 atezolizumab+化學(xué)療法、或pembrolizumab+化學(xué)療法，而對(duì)此，我們并不知道。本例患者采用了pembrolizumab+化療（培美曲塞+卡鉑），每3周為一個(gè)周期。

還有哪些免疫療法組合在該患者人群中顯示出療效？

首先，在CheckMate 227中將nivolumab+ipilimumab、nivolumab單藥治療、化療對(duì)比。在PD-L1等于或大于1％的患者中，使用nivolumab+ipilimumab 在3年時(shí)有明顯的生存獲益。即使在PD-L1低于1％的患者中，nivolumab+ipilimumab也有生存獲益，但這并不是該試驗(yàn)的主要計(jì)劃結(jié)果，有趣，但不一定可行。

根據(jù)這些數(shù)據(jù)，PD-L1大于或等于1％的患者中，nivolumab+ipilimumab現(xiàn)在是FDA批準(zhǔn)的選擇，這意味著完全無需化療。患有腫瘤PD-L1高表達(dá)的患者對(duì)OS的益處似乎更大。這很有幫助，但是否比單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑方案更好？我們并不知道。但是需要考慮組合使用兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)，與免疫相關(guān)的毒性（包括結(jié)腸炎，肝炎等）的發(fā)生率會(huì)更高。其次，2020年5月下旬，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了CheckMate 9LA。該試驗(yàn)是nivolumab+ipilimumab+有限的化療（2個(gè)周期的含鉑化療，然后nivolumab+ipilimumab）；與4個(gè)周期含鉑化療，然后培美曲塞維持治療相比較。這項(xiàng)試驗(yàn)是針對(duì)所有患者的，無論其腫瘤PD-L1的狀態(tài)如何。

初步生存數(shù)據(jù)顯示，與單獨(dú)使用化療相比，將nivolumab+ipilimumab和有限的化療聯(lián)合使用，具有更好的OS優(yōu)勢，HR為0.66 。當(dāng)我們?cè)谝痪€使用免疫療法時(shí)，存活率往往更持久，本研究中超過一半的患者在12個(gè)月時(shí)存活，而接受單獨(dú)化療的患者中只有不到一半的患者在接受后12個(gè)月時(shí)仍存活。在按腫瘤PD-L1狀態(tài)分層的亞組分析中，所有亞組，無論腫瘤PD-L1表達(dá)如何，都受益于這種方案，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約40％。現(xiàn)在已批準(zhǔn)該方案用于以前未經(jīng)治療的NSCLC患者，無論其腫瘤PD-L1表達(dá)如何。

對(duì)于有肝轉(zhuǎn)移的患者，不愿接受化療，您會(huì)選擇哪種治療方案？

在肝轉(zhuǎn)移，患者不愿接受化療的情況下，我可能會(huì)考慮保留化療方案。我個(gè)人建議：僅在高PD-L1表達(dá)水平的患者中單獨(dú)使用pembrolizumab。對(duì)于拒絕化療的患者，我會(huì)告訴患者nivolumab和ipilimumab的組合不一定是可耐受的組合。然后，我會(huì)考慮使用單劑免疫療法。

您將使用什么進(jìn)行維持治療？

無需培美曲塞的派姆單抗維持治療，我認(rèn)為這是可行的策略。長期使用培美曲塞引起的疲勞和外周水腫是常見的副作用。在KEYNOTE-189中進(jìn)行的研究得出了更好的生存結(jié)果是pembrolizumab+培美曲塞維持治療，而非單一藥物維持治療。

出現(xiàn)進(jìn)展后，二線治療方案的依據(jù)是什么？

REVEL試驗(yàn)，該試驗(yàn)在二線方案中將多西他賽+雷莫蘆單抗與單用多西他賽進(jìn)行了比較。在一線治療中，對(duì)于鱗癌，我們不使用抗血管生成劑，例如貝伐單抗，因?yàn)殂K+貝伐單抗治療鱗癌的初始試驗(yàn)中，危及生命的出血發(fā)生率很高。盡管如此，鱗狀或非鱗狀肺癌的患者，只要不存在主要血管累及，且無瘤內(nèi)空化現(xiàn)象（會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)），在開始治療的6個(gè)月內(nèi)沒有血栓栓塞事件，沒有大咯血或活動(dòng)性胃腸出血即可就可以進(jìn)入試驗(yàn)。

在二線治療中，與單獨(dú)使用多西他賽相比，任何患者都可以使用多西他賽+雷莫蘆單抗。多西他賽+雷莫蘆單抗組患者的OS獲益較小，目前為10.5個(gè)月，而單用多西他賽的患者為9個(gè)月；ORR有所增加，分別為23％、14％。本例患者，pembrolizumab+化療4周期治療后，背痛加重。CT顯示原發(fā)腫瘤和腎上腺轉(zhuǎn)移進(jìn)展。患者開始接受多西他賽+雷莫蘆單抗治療。