不適合移植、或移植后復發的淋巴瘤，有哪些方案可用？

常見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL）是彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），在美國占新診斷B細胞NHL病例的22％-24％。DLBCL具有侵略性，因此患者經常出現淋巴結腫大，結外受累以及其他需要立即治療的癥狀。

近年來，DLBCL的治療范圍已大大擴展，特別是對于患有復發或難治性（R/R）疾病的患者。

復發或難治性彌漫大B淋巴瘤的治療標準

一線DLBCL治療的當前治療標準是包括利妥昔單抗，環磷酰胺，鹽酸阿霉素，硫酸長春新堿和潑尼松（R-CHOP）的聯合化學免疫療法。化療周期的變化以及與放療（RT）結合使用的方法取決于疾病的分期。

盡管使用R-CHOP可以使60％的患者實現持久緩解，但使用該方案治療雙打擊淋巴瘤（DHL）和三打擊淋巴瘤（THL）的長期預后較差。【雙打擊型淋巴瘤是指淋巴瘤細胞具有C-MYC、BCL-2、BCL6基因擴增或易位，其中兩種基因異常；三打擊型淋巴瘤是指同時具有C-MYC、BCL-2及BCL-6基因三種異常】。

對于患有R/R疾病的患者，大劑量化療和自體干細胞移植（ASCT）可能會提供治愈的機會，但是有些因素可能會限制這種方法的實用性。例如，在MYC陽性R/R DLBCL陽性患者的治療中，ASCT被認為是有爭議的，因為它在DHL患者中產生的預后較差。此外，年齡較大或合并癥的患者可能不適合該方法、對二線化療無反應的患者的預后也可能較差。即使接受大劑量，挽救性化療和隨后的ASCT的患者，R/R DLBCL患者的1年生存率僅為28％。因此，在尋求改善R/R結局的過程中，臨床研究集中于DLBCL亞型，尤其是那些不適合移植或移植后復發的亞型。

R/R DLBCL患者的另一種選擇是CAR T細胞療法，有2年的緩解，以及40％的患者可完全緩解，以及25％的DHL/THL患者可完全緩解（CR）。

復發性或難治性DLBCL治療的新藥物

R/R DLBCL治療領域的進展包括：包括抗體-藥物偶聯物（ADC）polatuzumab vedotin-piiq，核輸出的選擇性抑制劑selinexor，以及和單克隆抗體tafasitamab-cxix。

Polatuzumab vedotin-piiq

Polatuzumab vedotin-piiq，是靶向B細胞表面蛋白CD79B的抗體偶聯藥物，已于2019年獲得FDA批準，與苯達莫司汀和利妥昔單抗聯合治療至少接受過2次治療的復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤成人患者。

一項1b/2期研究（NCT02257567）將不符合ASCT資格的R/R DLBCL患者隨機接受苯達莫司汀和利妥昔單抗、或苯達莫司汀和利妥昔單抗（BR）聯合使用Polatuzumab vedotin-piiq。主要終點是CR；次要終點包括治療結束時的總體緩解率（ORR），優異的總體緩解率，緩解持續時間（DOR）和每個獨立審核委員會（IRC）評估的無進展生存期（PFS）。

結果顯示，中位隨訪22.3個月，三聯組的CR顯著增高（40％ vs 17.5％）, 總生存也顯著增高（12.4 vs 4.7個月），中位PFS分別為：9.5個月 vs 3.7個月。DOR分別為12.6個月vs 7.7個月。死亡風險降低了58％。

Selinexor

2020年，selinexor被FDA批準用于經過至少2線全身治療的R/R DLBCL（包括濾泡性淋巴瘤衍生的DLBCL）成年患者。Selinexor是選擇性核輸出(SINE)抑制藥。

FDA的批準基于單臂2期SADAL試驗（NCT02227251）的結果，該試驗包括18歲以上DLBCL，之前接受過2-5線治療，并且在接受ASCT后進展或不符合ASCT的患者。每周的第一天和第三天口服selinexor 60mg，直到疾病進展或出現不可接受的毒性。

結果顯示ORR為28.3％，疾病控制率為37％。在36位緩解者中，有13位可評估的患者CR，而23位患者則報告了PR。在中位隨訪11.1個月時，中位DOR為9.3個月。患有CR的患者的DOR中位數為23.0個月；PR患者的中位DOR為4.4個月。生發中心B細胞（GCB）樣亞型（n=59）的患者進行亞組分析，其ORR為33.9％，14％ CR率和PR率為20％，而非GCB亞型（n=63）的患者ORR為20.6％。截止數據時，為7％（n=9）的患者表現出持續反應。

Tafasitamab-cxix

Tafasitamab-cxix是一種靶向CD19的單克隆抗體，已于2020年獲得FDA批準，與來那度胺聯合用于不適用ASCT的R/R DLBCL成人，包括低級別淋巴瘤衍生的DLBCL患者。

FDA對tafasitamab-cxix的批準基于二期的L-MIND試驗的數據。L-MIND試驗包括18歲以上R/R DLBCL，以前接受過1-3種療法（其中≥1種采用CD20的療法），并且不符合ASCT資格。患者在28天的周期內接受了tafasitamab-cxix和來那度胺的治療，第12周期后每2周繼續接受tafasitamab-cxix的治療，直至疾病進展。客觀反應率為60.0％，CR率為42.5％（34/80）。在各亞組中達到12個月DOR的患者比率是可比較的，接受過1種先前治療的患者中有70.5％的患者達到12個月DOR，接受2個或更多先前療法的患者72.7％達到12個月的DOR。

GCB DLBCL患者（n=37）的結果令人鼓舞，客觀緩解率為48.6％，12個月DOR率為53.5％，12個月OS率為65.4％。非GCB DLBCL（n=21）患者的結局較具有GCB亞型的患者有所改善，客觀緩解率為71.4％，12個月DOR率為83.1％，12個月OS為84.2％。2年隨訪，客觀緩解率為58.8％（47/80），CR率為41.3％（33/80）；DOR的中位數為34.6個月，OS的中位數為31.6個月，PFS的中位數為16.2個月。

目前正在對R/R DLBCL環境中的靶向藥物進行多項研究，同時隨著診斷方法的改進，對DLBCL基因突變的進一步闡明可以繼續提供其他DLBCL亞型特異性選擇，從而提供更多針對患者的治療方法。