完美匹配：MSK斯隆開發(fā)分子測試，指導肺癌的個性化治療

近20年來，MSK在為肺癌患者提供最佳靶向治療方面處于領導地位。EGFR.ALK.BRAF.MET.NTRK.RET.ROS1.這些字母就好像你把一盒拼字游戲卡片倒在桌子上一樣，然而，這些字母實際代表基因的名字，當這些基因突變時，就會導致肺癌的形成，增長和擴散。

總體來說，這七種基因的突變導致了大約三分之一的非小細胞肺癌。每種癌癥都至少有一種經美國食藥局（FDA）批準的對癥治療藥物。如果患者與其中一種藥物匹配，則該靶向治療往往比化療更有效，化療不僅能殺死癌癥，還能殺死快速增長的其他細胞。此外，靶向藥物治療的副作用通常比其他形式的治療更少。

“我們的目標是為每個病人找到最佳的治療方式”，MSK斯隆專注于評估肺癌靶向治療的腫瘤內科醫(yī)生Helena Yu說到，“但只有了解了所有選項，你才知道最佳治療方法是什么，而只有通過分子檢測才能了解所有的治療選項。”

分子檢測發(fā)展史

大約20年前，當第一批治療EGFR突變的藥物正在進行評估時，MSK斯隆的研究人員發(fā)現(xiàn)了靶向治療對肺癌患者是非常重要的治療方式。這是因為該藥物對治療某類患者非常有效。此外，由于肺癌的普遍性，很多人也因此受益。靶向藥物的工作原理是消除癌細胞中突變蛋白的活性，阻止癌細胞的生長，而同時保留健康細胞。

MSK斯隆研究人員認為，檢查腫瘤組織并確定其是否包含靶向治療的突變至關重要。研究表明，EGFR藥物對腫瘤發(fā)生EGFR突變的病人非常有效，但對發(fā)生其他類型突變的患者無效。（EGFR靶向藥物試驗開始時，研究人員并不清楚誰最有可能受益，這在癌癥藥物開發(fā)中很常見）

2004年，MSK斯隆是全球第一批開始定期對非小細胞肺癌患者進行EGFR突變檢測的醫(yī)院。該臨床檢測由分子病理學家Marc Ladanyi主導。隨后，Ladanyi醫(yī)生及其MSK斯隆分子診斷團隊繼續(xù)推出包括MSK-IMPACT在內的新的分子檢測，將分子檢測的優(yōu)勢擴展到所有實體瘤。如今，這種測試只需要一小塊組織就可以檢測出505個癌癥相關基因的變化。2017年，MSK-IMPACT被美國食藥局（FDA）批準為癌癥基因檢測分析平臺。2019年，MSK開始使用MSK-ACCESS—一種可以通過分析少量血液，檢測129個基因突變的工具。MSK-IMPACT 和MSK-ACCESS 使醫(yī)生能夠將患者和治療其腫瘤的靶向藥物進行匹配，并提供給患者關于腫瘤基因的許多其他細節(jié)。

“我們的目標是為每個病人找到最佳的治療方式”，MSK斯隆專注于評估肺癌靶向治療的腫瘤內科醫(yī)生Helena Yu說到，“但只有了解了所有選項，你才知道最佳治療方法是什么，而只有通過分子檢測才能了解所有的治療選項。”

“當一個新確診的轉移性肺癌患者來找我時，我做的第一件事就是對他們進行MSK-ACCESS檢測。”Yu醫(yī)生說到。“我們兩周內就可以拿到結果，如果患者的癌細胞含有其中一種突變，則可以馬上對患者進行靶向治療。”由于MSK-IMPACT測試需要組織樣本，在其他醫(yī)院接受活組織檢查和診斷的患者可能無法進行測試。但如果早期測試留下足夠的組織，仍可以使用MSK-IMPACT基因檢測分析平臺進行診斷，并提供進一步細節(jié)。“MSK-IMPACT 仍然是分子檢測的黃金標準”，她補充到。

臨床試驗發(fā)現(xiàn)新的治療方法

作為MSK斯隆早期新藥研發(fā)部主任，腫瘤內科醫(yī)生Alexander Drilon領導了多項靶向療法的臨床試驗，這些療法現(xiàn)在已被用于肺癌和其他癌癥的臨床治療。近期，由他主導的臨床試驗使selpercatinib獲得了美國食藥局（FDA）的批準，該藥物主要用于治療RET融合突變引起的肺癌和甲狀腺癌。研究表明，在其他藥物不再起作用的患者中，64%的患者在接受selpercatinib治療后腫瘤縮小。對從未接受過化療或其他治療的患者，這一數字更是高達85%。

MSK-IMPACT可以檢測出505個癌癥相關基因的突變和其他類型的變化。檢測只需要一小片腫瘤組織和一份血樣。MSK-IMPACT可以檢測出129個基因內的突變。檢測只需要兩份血樣。“隨著更多靶向治療的開發(fā)，類似MSK-IMPACT這樣能同時尋找多種突變的檢測工具變得非常重要，”Drilon醫(yī)生說道。“如果針對每種突變都單獨進行檢測，那用于分析的病人腫瘤組織很快就會用光。”

Selpercatinib和其他靶向療法最初被批準用于治療第IV期癌癥，此時癌細胞已經從肺部擴散到身體其他部位，無法進行手術。MSK研究員目前正在研究能否利用這些靶向藥物幫助治療非癌癥晚期的患者。這些藥物可以在術前使用，以縮小腫瘤，使其更容易切除，也可在術后使用，遏制可能遺漏的任何癌癥。

不幸的是，許多人都會對這些藥物產生抗藥性，MSK研究員目前專注于開發(fā)新的藥物，以便在某種靶向治療失效后，作為替代藥物。MSK-ACCESS也在其中起到了重要作用：醫(yī)生可以通過血液檢測監(jiān)控癌癥，判斷是否產生了新的突變，而無需進行外科手術或穿刺活檢來獲得另一組織樣本。

推動新藥和新靶點研究

MSK斯隆研究人員也在尋找靶向其他基因突變的藥物研究上處于領先地位。2020年9月，腫瘤內科醫(yī)生Bob Li和Piro Lito發(fā)布了sotorasib的首次試驗結果，sotorasib是一種針對KRAS-G12C突變的藥物。這種突變存在于大約10%的非小細胞肺癌中，最常見于曾經吸煙或仍在吸煙的人群。Li醫(yī)生和Drilon醫(yī)生也正在進行另一項試驗，確定藥物trastuzumab deruxtecan(Enhertu)對治療HER2基因變異導致的肺癌是否有效，該藥物于2019年12月被批準用于治療乳腺癌。

“你需要非常好的序列檢測來發(fā)現(xiàn)所有突變”，Drilon說道，“隨著檢測成本降低，同時可使用的藥物也越來越多，醫(yī)學界需要推動形成一個規(guī)范，即每個肺癌患者都接受分子檢測。”