全細胞疫苗是免疫系統的強有力刺激劑

去美國看病機構愛諾美康介紹到，P53是調控細胞周期檢查節點和凋亡的關鍵因子，在受到外界應激特別是DNA損傷時，以序列特異性結合的方式綁定DNA并轉錄眾多基因，包括P21、MDM2、BAX和NOXA。MDM2因P53的激活上調，并且以泛素蛋白連接酶方式作用，p53通過蛋白體介導的反饋回路降解P53。MDM2的上調通過增加其降解而抑制P53的活性。P14AKF直接綁定并拮抗E3泛素化的活性而活化P53通路。pl4w的失活導致MDM2水平上調，從而抑制P53的活性。

盡管約50%的人類惡性腫瘤中P53基因發生突變，但在初診NB中這種突變現象罕見。但是，在來源于復發性NB的細胞株中發現p53/MDM2/P14ABF通路存在缺陷，約50%的新鮮標本中存在上述缺陷。體外實驗證實，pSS/MDMl/pWAw通路缺陷常導致NB的耐藥，所以重新激活p53通路是逆轉耐藥的可行策略。小分子p53激活劑（如nutlin-3)有潛在臨床應用價值。選擇性細胞周期節點酶（如CHK1)抑制劑可以用于增強DNA損傷替代性治療，特別是P53通路有缺陷時。

間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶（ALK):ALK是一類酪氨酸激酶跨膜受體，與神經營養素受體及MKT癌基因同源，在神經系統的發育過程中有限表達。許多人類腫瘤由于染色體易位，通過轉錄本融合的方式活化ALK信號通路、人類細胞系表達ALK轉錄本及蛋白。去美國看病機構愛諾美康介紹到，近通過ALK酶區域藥理學拮抗劑篩選NB細胞系，ALK已經被認為是NB的分子靶點。在12.4%的散發NB病例中，激活突變同樣需要。ALK是某一亞型NB的潛在治療靶點。

血管生成，在高危NB中，多條血管生成通路被活化。在進展期腫瘤中,VEGF、VEGF-B、VEGF-C、bFGF、Ang-2、TGF-a和PDGF-a明顯上調。PDGF-a的表達和患者的生存明顯相關。一些藥物有治療NB的可能。維甲酸類藥物如芬維A 胺（fenretinide)以及TNP470、沙利度胺和內皮抑素。在臨床前期試驗中已經顯示其有效性，使用貝伐單抗或者VEGF-TRAP抑制VEGF也已經獲得理 想效果。

去美國看病機構愛諾美康介紹到，在近的一個兒童使用貝伐單抗的臨床I期試驗中，發現治療耐受性很好。然而，卻沒有出現預期的反應。由于NB的多條血管生成通路活化，針對多條通路或者聯合化療及放療可能是獲得臨床療效的必要條件。使用自然殺傷（NK)細胞和T細胞的細胞療法，NK細胞表達CD16,其低親和力Fc/R3受體是結合單克隆抗體（如3F8或chl4)、促發NK細胞介導的抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC)所必需的。NK細胞攜帶激活受體（例如DNAM-1、NKG2D、NKp46和NKp30),其配體表達于NB細胞。人類NK細胞能有效抑制NB的NOD/ SCID小鼠移植瘤。

如果它們缺乏特異性HLA-I類分子的殺傷抑制性受體（KIR),即被賦予殺傷能力這和HLA不相配移植治療急性粒細胞白血病后同種異體反應優勢是一致的。在高危NB的兒童中接受自體造血干細胞移植聯合3F8免疫治療，可提高總體和無瘤生存期,這與缺乏一個或多個NK細胞抑制性KIR的HLA-I類配體相關。這些結果表明，NK細胞的耐受性自體干細胞移植術后發生調變，并且K1R-HLA基因型可能影響以單克隆抗體為基礎的免疫治療。激活KIR可能有助于NBNK細胞的易感性。為了避免NBHLA抗原低表達的影響，T細胞也可以重新定位于使用抗體為基礎的嵌合受體，目前早期臨床結果令人鼓舞。

去美國看病機構愛諾美康介紹到，臨床前期研究表明，表達多個轉基因免疫調節分子的全細胞疫苗，是免疫系統的強有力刺激劑。使用聯合轉染IL-2和淋巴細胞趨化因子（lymphotactin，LTN)的NB細胞株，已經在I期臨床試驗中表現出抗腫瘤效應。采用自體NB腫瘤細胞，在7例患者檢驗類似策略，副作用可耐受。結果顯示注射部位出現CD4+和CD8+淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和樹突狀細胞浸潤。在體外實驗中，外周血淋巴細胞能更好地識別腫瘤。近使用GD2模擬疫苗的研究也顯示出可喜的臨床結果。

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愛諾美康翻譯部 ? 譯