晚期子宮內膜癌：5種可行的免疫靶向治療選擇

初始全身治療后，患有晚期子宮內膜癌的患者面臨很高的死亡率和有限的治療選擇，二線阿霉素或脂質體阿霉素化療，其緩解率在10％-15％。目前晚期或轉移性子宮內膜癌（IV期）的五年生存率估計約為17％，迫切需要新的治療方案和藥物。

派姆單抗+樂伐替尼

在3期KEYNOTE-775/Study 309臨床試驗中，在先前接受全身治療后的晚期子宮內膜癌，派姆單抗+樂伐替尼與化療（阿霉素或紫杉醇）相比，誘導了總生存期（OS），無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）的顯著改善。在錯配修復熟練（pMMR）亞組和意向治療（ITT）組中均觀察到了這些積極結果，包括pMMR、MSI-H、dMMR的患者。基于此，FDA在2019年加速批準派姆單抗+樂伐替尼聯合治療晚期子宮內膜癌，患者并非MSI-H或dMMR，在先前的全身治療后疾病進展，也不適合進行根治性手術或放射治療。派姆單抗，每三周靜脈注射200mg;樂伐替尼，每天一次20mg口服）,至多35個周期（約兩年）。

KEYNOTE-775/Study 309中觀察到的數據支持KEYNOTE-146/Study 111晚期子宮內膜癌研究組中的結果。在KEYNOTE-146/研究111中，非MSI-H/dMMR腫瘤患者中派姆單抗+樂伐替尼的ORR為38.3％，完全緩解和部分緩解率分別為10.6％和27.7％。

Dostarlimab

在GARNET 1期試驗中，在患有晚期或復發性dMMR和pMMR的子宮內膜癌患者中，觀察到dostarlimab具有持久的抗腫瘤活性。患者在鉑雙聯療法的治療上或之后取得進展，先前接受過2種以下的治療，但未接受PD-1/PD-L1抑制劑治療；每3周靜脈內給予dostarlimab 500mg，共4個周期，然后每6周靜脈內注射1000mg，直到進展。結果表明，在dMMR疾病患者中引起的客觀應答率為44.7％，在pMMR疾病患者中為13.4％。在dMMR隊列中（n=103），觀察到11個完全緩解（CR），以及35個部分緩解（PR），13名患者達到了穩定疾病（SD），而39名患者經歷了疾病進展。在pMMR隊列中（n=142），有3例CR，16例PR，31例達到SD，77例出現進展。

在dMMR隊列或pMMR隊列中均未達到中位反應持續時間（DOR）。此外，在dMMR隊列和pMMR隊列中的疾病空置率（DCR）分別為57.3％和35.2％。免疫組織化學（IHC）確定的dMMR狀態與更高的應答率有關。GARNET試驗的先前結果已在2020年婦科腫瘤學會虛擬大會上發表。在71名子宮內膜癌患者隊列中，dostarlimab引起的ORR為42％，包括13％的CR率和30％的PR率，DCR為58％，中位隨訪時間為11.2個月，尚未達到DOR的中值。

在2020年3月1日這一數據截止日期，dMMR隊列中的126例患者和pMMR隊列中的145例患者參加了該試驗，并接受了dostarlimab的治療。結果表明，Kaplain Meier估計的患者在6個月后仍保留在dMMR和MMRp隊列中的患者的響應概率分別為97.8％和83.0％。在12個月時，這些估計的比率分別為90.6％和61.3％，在18個月時，分別為79.2％和61.3％。dMMR隊列的中位隨訪時間為16.3個月，而pMMR隊列的中位隨訪時間為11.5個月。在dMMR隊列中，數據截止時89％的患者（n=41/46）繼續對治療有反應；對于pMMR隊列中的63.2％（n=12/19）也是如此。

Avelumab和他拉唑帕尼

本試驗將avelumab與PARP抑制劑結合，檢測在微衛星穩定（MSS）患者中是否有效。這是首次將PARP抑制劑和免疫療法聯合用于治療子宮內膜癌。每天服用他拉帕尼1mg,每2周靜脈注射avelumab 10mg/kg，直到進展或出現不可接受的毒性。截至2020年6月5日，已有35名患者開始治療。3例患者顯示OR[3PRs，ORR 8.6％（95％CI 1.8％-23.1％）]，8例患者顯示PFS6反應（按組織學分析為PFS6反應：3子宮內膜樣，3漿液，1透明細胞和1癌肉瘤），5正在進行。6個月時的PFS為25.8％，中位PFS為3.65個月。Avelumab和他拉唑帕尼達到了預定的PFS 6反應標準，被認為值得對該復發MSS子宮內膜癌人群進行進一步評估。

DKN-01

DKN-01是靶向DKK1基因的新型單克隆抗體,根據II期P204階段臨床試驗的發現，DKN-01具有單藥療法和紫杉醇化療聯合治療晚期婦科惡性腫瘤的臨床活性。DKN-01在經過大量預先治療的子宮內膜癌和癌肉瘤人群中具有臨床意義的單藥治療活性，包括許多患者的完全緩解，部分緩解和持久的腫瘤減少。與紫杉醇聯合使用時，DKN-01對經過紫杉醇治療的患者具有持久的反應能力和疾病控制能力。

這項研究還證明了具有高DKK1表達或Wnt激活突變的患者可提高無進展生存期和總體生存期。DKN-01單藥治療的活性以無進展生存期和總體生存期表示。與沒有Wnt突變的患者相比，具有Wnt突變的患者的中位PFS更長，為168天；而沒有Wnt突變的患者的中位PFS只有56天。Wnt突變組未達到中位OS，非Wnt激活突變組為328天。在PFS和OS的不同也體現在高DKK1表達與低DKK1表達的腫瘤。中位PFS分別是168天、56天。對于中位OS，分別為450天、276天。

Adavosertib(AZD1775)

AZD1775阻止Wee1的活性，該蛋白有助于調節細胞分裂和生長的方式,某些癌細胞可能更容易受到阻止。子宮漿液性癌是子宮內膜癌的一種侵略性亞型，其特征是頻繁的TP53突變和癌基因的顯著改變。根據2020年婦科腫瘤學會（SGO）年會上提供的數據，使用adavosertib單藥治療（在21天周期的第1-5天和8-12天，患者每天接受300mg）已顯示出對晚期復發性或轉移性子宮漿液性癌患者的活性。

II期臨床試驗的初步結果顯示，盡管患者接受過中位數為3種既往治療，但adavosertib的總緩解率為29.4％，響應時間為6.2個月。有38％的患者獲得了臨床收益，這被定義為6個月以上的無進展生存期。此外，一項臨床試驗研究abemaciclib聯合LY3023414治療高危子宮內膜癌患者。abemaciclib是一種CDK4/6抑制劑；LY3023414是一個新型的PI3K/mTOR抑制劑。70％至90％的子宮內膜癌由雌激素激發，開始對激素阻斷療法產生反應，但后期復發。通過在激素阻斷療法中加入相同分子途徑的兩個部分的abemaciclib和LY3023414，研究人員希望能夠克服耐藥性問題。

隨著研究的深入，新方案有望成為晚期子宮內膜癌患者新的治療標準。