軟組織肉瘤：3種新的靶向治療選擇

軟組織肉瘤是一種罕見的癌癥，始于連接，支撐和包圍其他身體結(jié)構(gòu)的組織。這包括肌肉，脂肪，血管，神經(jīng)等，存在超過50種亞型的軟組織肉瘤。手術(shù)切除是常見的治療方法，或者放療和化療。目前有三種靶向治療可用于軟組織肉瘤。

Tazemetostat治療上皮樣肉瘤

上皮樣肉瘤約占所有軟組織肉瘤（STS）的1％，通常發(fā)生在年輕人和中年人中，并以高復發(fā)率和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而著稱。對于不能進行手術(shù)切除的患者，標準的治療方法是傳統(tǒng)的細胞毒性化療或酪氨酸激酶抑制劑，而這些方法產(chǎn)生的收益不大。大多數(shù)病例的特征是由于SMARCB1基因位點的雙等位基因缺失或表觀遺傳失調(diào)導致SMARC1/INI1丟失，充當腫瘤抑制因子的INI1表達的喪失導致EZH2活性的致癌激活。

2020年1月23日，F(xiàn)DA批準了針對EZH2選擇性抑制劑tazemetostat用于16歲及以上患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性上皮樣肉瘤的成人和兒童患者。該批準基于多中心2期EZH-202試驗的療效結(jié)果，其中包括62例以INI1丟失或雙等位基因SMARCB1改變?yōu)樘卣鞯耐砥谏掀尤饬龌颊摺?名患者（15％）確定了客觀反應(yīng)；16例（26％）在32周時病情獲得控制。13名患者（21％）在1年時無進展，中位無進展生存期為5.5個月。中位總生存期為19.0個月。

泊馬度胺治療與HIV有關(guān)的卡波西肉瘤

與HIV相關(guān)的卡波西肉瘤的主要治療是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART），在對病毒療法反應(yīng)欠佳的患者中，加入紫杉醇和脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物。在與HIV無關(guān)的疾病患者中，通常使用細胞毒素，但缺乏標準療法。2020年5月14日，F(xiàn)DA擴大了泊馬度胺的使用范圍，治療ART失敗后成年人的AIDS相關(guān)的卡波西肉瘤，以及HIV陰性的成年卡波西肉瘤患者。

批準是基于開放式單臂1/21/2-C-0047期臨床試驗的結(jié)果，其中患者在28天周期的21天中每天接受5mg泊馬度胺的治療，不耐受治療的患者服用3mg。16位患者（73％）對治療有反應(yīng)，其中9例HIV陽性（60％）和7例HIV陰性（100％）。中位反應(yīng)時間為4周（范圍4-36）。

Avapritinib治療D842V突變型GIST

當不可能通過手術(shù)切除胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）時，針對控制KIT或PDGFRA激活的療法是標準治療方法，例如酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（Gleevec）。大約85％或更多的GIST攜帶KIT突變，5％的具有PDGFRA突變。但是，有5％-6％的GIST腫瘤以PDGFRA D842V突變?yōu)橹饕?qū)動力，該突變對批準的靶向藥物具有耐藥性，并提示疾病的預后不良。目前FDA已批準Avapritinib（Ayvakit）治療具有PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）的不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST的患者。Avapritinib能夠與PDGFRA和KIT蛋白結(jié)合，并且對多種KIT和PDGFRA驅(qū)動的腫瘤具有活性。

在PDGFRA第18外顯子人群中，客觀緩解率為88％，其中包括5個完全緩解（9％）和44個部分緩解（79％）；7例病情穩(wěn)定。在12個月時，有70％的患者保持了反應(yīng)，而81％的患者無疾病進展。此外，2021年1月，F(xiàn)DA授予ilixadencel孤兒藥稱號（ODD），用于治療軟組織肉瘤（STS）患者，包括GIST。相信隨著研究的深入，軟組織肉瘤患者將會有更多的藥物選擇。