EGFR突變肺癌：抗體偶聯藥物，疾病控制率可達70%

HER3在超過80％的EGFR突變型NSCLC中表達，且過表達與不良預后相關。Patritumab deruxtecan (U3-1402)是一種新型的HER3定向ADC，它由單克隆抗體patritumab，一個基于四肽的接頭和一個拓撲異構酶I抑制劑有效載荷組成。

近日舉行的國際肺癌大會，一項1期試驗（NCT03260491）的結果顯示，Patritumab Deruxtecan（U3-1402）在既往接受治療的轉移性或不可切除的EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）的患者中證明了早期臨床意義。

1期研究包括劑量遞增和劑量擴展階段。在劑量遞增階段，患有轉移性或不可切除的EGFR突變型NSCLC的患者既往接受奧西替尼治療進展、或厄洛替尼，吉非替尼或阿法替尼治療后T790M陰性，每3周接受一次patritumab deruxtecan 5.6mg/kg。在劑量擴展隊列中，轉移性或不可切除的EGFR突變型NSCLC患者，患者既往接受至少1個先前的EGFR TKI和至少1個先前的鉑類化療，每3周接受一次patritumab deruxtecan 5.6mg/kg。評價抗腫瘤活性是本研究的主要終點。將該試劑的安全性和耐受性評估為次要終點。

晚期或轉移性疾病患者接受先前治療的中位數為4（范圍1-9）。先前的治療方法包括奧西替尼（n=49；86％），另一種EGFR靶向治療（n=3；5％），鉑類化療（n=51；90％）和抗PD-1/PD-L1治療（n=23;40％）。大約一半的患者（n=27；47％）有中樞神經系統轉移病史。

截至2020年4月30日，已經對57例來自劑量增加和劑量增加部分的EGFR突變型NSCLC患者進行了Patritumab Deruxtecan治療，其中56例可評估療效。HER3定向的抗體-藥物偶聯物（ADC）在5.6mg/kg劑量下也具有可控的安全性。結果顯示：客觀緩解率為25％，其中包括2％的完全緩解率（n=1）和23％的部分緩解率（n=13）。穩定的疾病率為45％（n=25）。疾病控制率為70％（n=39；95％CI，55.9％-81.2％）。中位反應時間為2.0個月（范圍1.2-2.8），中位持續反應時間為6.9個月（范圍3.0-7.0）。

還進行了一項探索性生物標志物分析，報告稱幾乎所有可評估的患者腫瘤（n=43）在基線時均表達膜HER3。此外，在患者的治療前腫瘤組織和循環腫瘤DNA（ctDNA）中發現了異源EGFR TKI耐藥機制。據報道，具有多種TKI抵抗機制的患者有臨床反應，包括EGFRT790M突變（53％），MET擴增（8％），ERBB2（HER2）突變（4％），BRAF融合，EGFR C797S突變和PIK3CA突變2。其他突變包括HER3突變（2％），HER4突變（8％），CDKN2A突變（6％）和NTRK2突變（2％）。所有接受檢查的患者樣品在康治療后均顯示ctDNA中EGFR激活突變的減少。經歷證實的臨床反應的患者更有可能在第3周或第6周的ctDNA清除EGFR激活突變。未能清除ctDNA的EGFR激活突變與進展性疾病的總體反應有關。

“在既往經過大量治療的患者中觀察到早期抗腫瘤活性，平均隨訪時間為5個月，”紀念斯隆凱特琳癌癥中心Helena A.Yu醫生說，“這些數據支持在沒有可用靶向治療的患者人群中對該HER3定向ADC進行進一步的臨床研究。”HERTHENA-Lung01 2期研究計劃于2021年初啟動，將評估EGFR TKI和鉑類化學療法失敗后患者單藥patritumab deruxtecan的療效。