奧西替尼RET融合所致肺癌耐藥：雙靶聯合疾病控制率達80%

先前已經確定了對奧西替尼的多種耐藥機制，包括是否存在EGFR C797X，L718Q和S768I點突變以及EGFR擴增。近來已經發現了耐藥性的第二基因組機制，例如MET和HER2擴增。EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者也可以發生BRAF V600E繼發突變；但40％-50％的奧美替尼耐藥人群，耐藥機制尚不清楚。

還已經確定了RET和ALK基因的融合，隨后的病例報告顯示，將EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與RET或ALK TKI結合使用可誘導具有這些耐藥機制的患者的反應。EGFR突變型NSCLC患者出現奧西替尼耐藥，約有5％有RET融合，奧西替尼和pralsetinib的組合能夠特異性地引起反應。

另一種為RET融合陽性NSCLC的RET抑制劑是selpercatinib，該藥物已獲得FDA批準用于該患者組的治療。在支持FDA批準的1/2 LIBRETTO-001期研究中，selpercatinib的總體緩解率為85％，接受藥物治療的患者的1年無進展生存率（PFS）為75％。這導致由達納-法伯癌癥研究所的研究人員認為，與奧西替尼聯合使用可有效解決耐藥性。

該分析中的患者據個體進入方案，用每日80mg的奧西替尼和每日兩次推薦劑量的selpercatinib 80mg組合治療。值得注意的是，分析中包含的50％的患者接受了FDA批準的selpercatinib單藥治療劑量。

所有患者在奧西替尼耐藥時均患有 EGFR突變的NSCLC，并獲得了 RET融合，并進行了回顧性評估。總體上，對12例患者進行了分析，其中11例患者的安全性可評估，10例反應性可評估。在基線時，患者的中位年齡為62歲（范圍33-78），主要為女性（55％），55％的患者接受了先前的第一代或第二代EGFR TKI。在基線時，通過組織活檢64%和循環腫瘤DNA（ctDNA）36%檢測到RET融合。在患者中發現的RET融合包括NCOA4和CCDC6（分別占36％的患者），KIF5B（占18％的患者）和RUFY2（占9％）。

奧西替尼聯合selpercatinib的治療導致目標患者的客觀緩解率為50％。緩解包括50％的部分緩解和30％的穩定疾病，該研究的疾病控制率為80％。中位反應深度為–43％。值得注意的是，1例EGFR 19缺失陽性NSCLC和1例獲得性CCDC6-RET融合的患者，僅2個月的治療就獲得了反應，且39個月后仍有效。研究中的患者接受selpercatinib治療的中位數為7.4個月。奧西替尼加selpercatinib應答者的中位治療時間為11個月（95％CI，7.4-NR）。

因此，奧西替尼和Selpercatinib的組合被認為EGFR陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）獲得性 RET 融合的患者提供了一種有效方案，從而對抗奧西替尼的耐藥性。