如何克服ALK陽性肺癌的耐藥性？

隨著第二代ALK TKI的發展，晚期ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者獲得的抗藥性千差萬別，我們仍在研究新的旁路機制和第二驅動基因，”約翰·霍普金斯醫院Lam博士說，目前的整體策略是盡可能長時間地維持在當前的TKI上，寡轉移實施局部治療，或者僅僅中樞神經系統轉移時采用艾樂替尼劑量遞增，并且如果再次測序可行的話，來幫助告知下一步治療方案。

一線治療

ALEX 3期研究的近期更新了研究結果，該研究檢查了先前未接受過治療的ALK陽性NSCLC患者使用艾樂替尼與克唑替尼的情況，表明接受艾樂替尼的患者5年生存率達到62.5％，中位無進展生存期（PFS）為34.8個月，而克唑替尼組為10.9個月。根據ALEX的發現，2017年11月，艾樂替尼被FDA批準用于ALK突變型NSCLC患者的一線治療。盡管其它藥物也被批準用于一線治療，如2020年5月批準的布加替尼，和2017年5月批準的色瑞替尼，但艾樂替尼是常用的選擇。

一線治療中的另一種藥物是勞拉替尼。3期CROWN研究的結果檢查了勞拉替尼和克唑替尼在晚期ALK陽性NSCLC患者中的使用，結果表明勞拉替尼改善了PFS。接受勞拉替尼的患者中位PFS未到，而克唑替尼組為9.3個月。此外，與克唑替尼相比，勞拉替尼改善了生存，且中樞神經系統無進展。但毒性是選擇勞拉替尼的重要考慮因素，勞拉替尼副作用有：高膽固醇血癥（70％），高甘油三酯血癥（64％），體重增加（38％），周圍神經病變（34％）和認知影響（21％）。

制定有效的策略對抗耐藥

Lam說盡可能長地保持患者當前的TKI藥物至關重要。只有在進展緩慢的情況下，患者才應該用局部治療，例如放療和/或手術。此外，建議艾樂替尼從600 mg，每天兩次，遞增到900mg，每天兩次，因為這已經顯示出可以額外控制6個月。當為第二線及以后選擇治療方法時，建議從尚未使用的第三代TKI勞拉替尼開始。如果一線治療時已經使用了這種藥物，那么用第二代TKI（例如布加替尼）治療可能是一種有效的策略。第二線及其他治療方案中的其他選擇包括繞過耐藥途徑的靶向藥物，例如MET，AGFR或BRAF，以及基于化學療法的治療方案。

在這些方案中進行選擇時，需要考慮幾個因素。對ALK TKIs的耐藥性約50％是由于ALK基因的獲得性突變削弱了當前ALK TKI的功效所致。這些突變的范圍很廣，常見的是[ALK]G1202R,該突變被認為是ALK依賴性獲得性耐藥，因為腫瘤主要仍通過ALK受體酪氨酸激酶進行信號傳導，因此下一代TKI應該有效。此外，獨立于ALK的獲得性耐藥突變包括非G1202R突變，其發生在大約40％-65％的患者中；以及WTALK突變，其發生在大約25％-45％的患者中。

同時應使用基因分析來為下一步的治療方案提供決策依據。盡管液體活檢存在一些局限性，但這可以通過標準的腫瘤組織活檢以及基于血漿的分析來完成。如果基因檢測顯示G1202R突變，更好是使用勞拉替尼進行治療，而L1196M突變的患者則應使用布加替尼治療。對于MET擴增和融合的患者，應使用克唑替尼或卡馬替尼療；而對于EGFR和BRAF V600E突變以及NRG1和RET融合的患者，應使用靶向藥物治療第二個驅動基因突變。

二線藥物的有效性

盡管已證明勞拉替尼對ALK的耐藥性突變的患者有益，但已證明該藥物對沒有ALK耐藥性突變的患者的療效較差。在使用第二代TKI治療后，無耐藥突變的患者使用該藥物的總體緩解率（ORR）為27％，而至少有1個突變（占49％-85％）的患者ORR為69％。此外，在沒有ALK耐藥突變的患者中，使用勞拉替尼的PFS中位數減少了一半，從11.0個月減少到5.4個月。

現有數據還支持在第二代TKI治療后使用布加替尼。ATOMIC 2期研究的結果顯示，對于先前接受過艾樂替尼治療后出現ALK L1196M，I117IT和G1202R突變的患者，布加替尼引起的ORR為40％，中位PFS為7.0個月；尚未達到中位總體生存期（OS）。此外，來自BRIGALK 2期研究的數據主要納入了先前接受色瑞替尼治療的患者，布加替尼的ORR為50％，中位PFS為6.6個月，中位OS為17.2個月。

Lam指出，在檢查該患者群體中基于化學療法的選擇時，鉑類化學療法和培美曲塞是常用的療法。另外，化療+免疫治療方案包括卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗+阿特珠單抗是另一種已獲批準的基于化學療法的方案，該方案在EGFR/ALK亞組患者中確實顯示了PFS獲益。