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甲狀腺癌的靶向治療進展
發布日期：2021-03-02
甲狀腺結節和甲狀腺癌（尤其是分化型甲狀腺癌，DTC）的患病率上升，使人們對當今的疾病管理提出了質疑。文獻已經檢查了有關DTC管理的新建議，以提供有關疾病患者的風險分層和個性化治療的指南。靶向治療可以為DTC患者提供更好結果，但是必須了解患者的疾病風險和其他因素。了解測序也很重要，因為除了靶向藥物外，還有許多其他治療類型。美國甲狀腺協會（ATA）的指南現在包括考慮對復發性疾病患者進行治療前，應進行影像學和血清甲狀腺球蛋白檢查，激素治療，如何考慮對患者進行臨床試驗，哪些患者應接受靶向治療、以及針對復發和轉移患者的新建議。對于甲狀腺結節，ATA提供了有關初始評估和分子測試的指南。新指南還指出，在所有帶有甲狀腺結節的DTC病例中，為了進行危險分層，應對患者進行頸部超聲檢查。
2016年的一項研究確定，可以通過頸部超聲檢查觀察到的幾個特征來確定DTC和甲狀腺結節的風險。在具有較高風險的組織學表型和較高風險的乳頭狀甲狀腺癌（PTC）變異，低分化癌或間變性癌的患者中，年齡的增長是關鍵特征。盡管頸部超聲檢查的實用性，但該研究明確表明，該診斷工具僅旨在識別出甲狀腺結節高風險的患者，而對識別癌癥沒有敏感性和特異性。相反，診斷患有惡性甲狀腺腫瘤只能使用分子遺傳學。“大多數腫瘤學家都在擁抱使用下一代測序技術來尋找可能起作用的突變的方法?！?盡管大多數此類突變在數量上很少見，但與主要靶向VEGFR并可能產生更持久應答的酪氨酸激酶抑制劑相比，作用于這些靶標的療法通常更具耐受性。這為患者提供了更多的治療選擇。” Frank P. Worden教授在接受采訪時說。分子標記物有助于鑒別診斷和預后信息，從而有助于做出治療決策。在某些情況下，已經可以使用患者獨特疾病所需的靶向療法，但許多針對甲狀腺癌的靶向療法仍在開發中。在用于治療甲狀腺癌的藥物中，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）領先于其他類別的藥物。普雷西替尼（Pralsetinib，Gavreto）和selpercatinib（Retevmo，LOXO-292）靶向甲狀腺髓樣癌RET突變以及放射性碘難治的分化型甲狀腺癌和間變性甲狀腺癌（ATC）中的RET融合?，F在，Pralsetinib已獲得FDA的批準，可用于治療12歲或12歲以上患有晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌且需要全身治療的成人和兒童患者；甲狀腺髓樣癌中的恩曲替尼（Rozlytrek）和拉羅替尼（Vitrakvi）靶向 NTRK 融合;達拉非尼、維羅非尼在RAI難治性乳頭狀甲狀腺癌中也顯示出希望，并且達拉非尼+曲美替尼的組合已獲FDA批準。來自1/2 LIBRETTO-001期臨床試驗甲狀腺癌隊列的研究結果表明，RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC），無論先前是否接受凡德他尼或卡博替尼治療，Selpercatinib都是一種有效且安全的治療方法。在55名患者的MTC隊列中觀察到的ORR為69％（95％CI，55％-81％）?；貞?％的CRs和60％的PRs。在1年時，仍有86％的患者持續進行治療。此外，在91％的患者中觀察到了生化反應。中位隨訪14.1個月后，中位DOR為NE（95％CI，19.1-NE）。中位隨訪16.7個月后，中位PFS為NE（95％CI，24.4-NE）。1年PFS率為82％（95％CI，69％-90％）。在先前接受過凡德他尼或卡博替尼治療的患者中，ORR達到了73％（95％CI，62％-82％），其中包括11％的患者CR和61％的患者PR。1年時有91％的患者仍在繼續緩解。此外，92％的患者在1年時無進展（95％CI，82％-97％）。在中位隨訪7.8個月后，該亞組的中位DOR為22.0個月。在中位隨訪11.1個月后，中位PFS為23.6個月（95％CI，NE-NE）。該人群的1年PFS率為92％（95％CI，82％-97％）。在一項2期臨床試驗中，維羅非尼在進展性，BRAF V600E陽性PTC的患者中表現出抗腫瘤活性，這些患者對RAI耐藥且從未接受過多激酶抑制劑治療。該研究包括51名患者，根據他們是否接受過先前的VEGFR多激酶抑制劑治療，將其分為兩組。26例患者未接受VEGFR多激酶抑制劑的治療（隊列1），而接受25例VEGFR多激酶抑制劑的治療患者（隊列2）。隊列1的患者中位持續時間為18.8個月，隊列2的患者中位持續時間為12.0個月。在隊列1中，觀察到總體反應率為38.5％（95％CI，20.2％-59.4％），均為PR。隊列2中27.3％的患者（95％CI，10.7-50.2）達到PR，而且6個患者的SD持續至少6個月。在一項100名患者的2期開放標簽研究中，研究了達拉非尼+曲美替尼聯合使用的療效和安全性，其中16名患者為患有BRAF V600突變的ATC。確認的ORR為69％（95％CI，41％-89％），1名患者CR，有10名獲得PR。在分析時，有7名患者注意到了持續的反應。研究未達到中位DOR。對DOR的12個月估算為90％。生存率也被認為是研究的次要終點，截止數據時，中位PFS和OS均未達到。據估計，在12個月時，PFS率為79％，OS率為80％。來自治療甲狀腺癌的靶向療法的臨床試驗數據導致FDA批準：selpercatinib作為RET融合陽性疾病的治療，entrectinib用于NTRK融合陽性疾病的治療，以及達拉非尼加曲美替尼的聯合治療BRAF V600突變的疾病。但是，一些靶標尚無藥可用。濾泡性甲狀腺癌與RAS突變有關，目前尚無藥可用。在甲狀腺癌中，RAS突變是獨特的，因為它們可以通過2種不同的途徑激活，MAPK和PI3K / AKT途徑。在約17％的RET陰性甲狀腺腫瘤中發現了RAS突變，需要開發一種可靶向該突變的藥物。ALK重排的甲狀腺癌代表了該領域另一個未滿足的需求。
