頭頸鱗癌免疫治療耐藥：靶向藥Tipifarnib緩解率高達42.9%

FDA已授予Tipifarnib（Zarnestra）突破性治療稱號，用于治療鉑類化療后出現疾病進展的復發或轉移性 HRAS突變的頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC），等位基因頻率（VAF）≥20％。

Tipifarnib是一種強效、高度選擇性的法尼基酶（FTase）抑制劑。FTase是一個關鍵的細胞信號傳導過程，Ras蛋白需經mRNA翻譯后的法尼基酶修飾，才能結合于細胞膜并發揮其傳導信號的作用，與癌癥的發生和發展有關。

此次獲批，來自RUN-HN 2期臨床試驗的數據顯示出HRAS突變型轉移性HNSCC患者的良好客觀應答率（ORR）和生存獲益。

RUN-HN是一項正在進行的開放標簽研究，包括三個隊列，包括甲狀腺惡性腫瘤組，HNSCC組, 和非HNSCC SCC組（其他鱗癌組）。根據該試驗的入選標準，所有隊列均患有HRAS突變。以900mg每天兩次口服的起始劑量，主要終點是ORR。次要終點是安全性和耐受性，還評估了DOR和PFS作為探索性終點。

根據ASCO提供的數據，RUN-HN入組的大多數為男性（66.7％），中位年齡為64歲（范圍20-89）。研究中患者的不同原發腫瘤部位包括口腔（52.4%），咽（28.6％）和其他（4.8％）。患者曾接受既往治療方案的中位數為2（范圍為0-6），其中包括鉑類化療（90.5％），免疫治療（61.8％）和西妥昔單抗（52.4％）。大部分人的人乳頭瘤病毒也呈陰性（69.2％）。

在所有招募的HRAS突變型HNSCC患者（n=21）中，ORR為42.9％（95％CI，21.8％-66.0％）。在17例可評估的HRAS突變的HNSCC的患者中 ，ORR為47.1％（95％CI，23.0％-72.2％）。隊列的中位反應持續時間（DOR）為14.67個月（95％CI，2.1-無法評估）。

在可評估的反應人群中，接受Tipifarnib治療的高VAF患者中位無進展生存期（PFS）為5.9個月（95％CI，3.5-19.2）。相比之下，患者在后線治療中的PFS中位數為2.8個月（95％CI，1.1-5.2）。該人群的總生存期中位數為15.4個月（95％CI，7.0-46.4）。值得注意的是，在HRAS突變型HNSCC中觀察到的Tipifarnib的強大活性與先前接受過化學療法，免疫療法或西妥昔單抗治療無關。

目前，已被批準二線治療HNSCC的三種療法：Keytruda、Opdivo、西妥昔單抗的總緩解率（ORR）范圍在13-16%，PFS約為2個月。紀念斯隆凱特林癌癥中心Alan Ho博士表示：“Tipifarnib是一種靶向療法，已被證實作為一種單藥藥物針對攜帶HRAS突變的HNSCC患者具有快速和持久的抗腫瘤活性，包括對免疫療法耐藥的患者。”