EGFR陽(yáng)性肺癌：“靶向+靶向”一線治療可延長(zhǎng)耐藥性

對(duì)于患有EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，當(dāng)前一線治療的標(biāo)準(zhǔn)是EFGR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。但是，對(duì)TKI的耐藥性仍然是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題。

EGFR突變的肺癌，我們已經(jīng)獲得了一系列新的EGFR TKI。吉非替尼是第一代EGFR TKI，在接受過(guò)化療的患者一線用藥中表現(xiàn)出活性；PFS不到一年左右，響應(yīng)率約為70％-80％。當(dāng)使用第一代EGFR TKI時(shí)，我們會(huì)看到大約一半的患者出現(xiàn)了經(jīng)典的EGFR T790M和守門突變（gatekeeper mutations），然后能夠在二線中繼續(xù)接受奧西替尼，因?yàn)樗哂嗅槍?duì)此突變的活性；但是對(duì)于那些沒(méi)有突變的患者，選擇更為有限。

奧西替尼是第三代EGFR TKI，在FLAURA研究中證明其在一線治療中的PFS優(yōu)于吉非替尼等標(biāo)準(zhǔn)EGFR TKI，在一線治療中得到了新的批準(zhǔn)。奧西替尼顯示大約18.9個(gè)月的PFS，并且響應(yīng)率也很高，大約為80％。與上一代EGFR TKIs相比，耐藥性總體得到改善，并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的活性也得到了改善。對(duì)于奧西替尼，我們現(xiàn)在也越來(lái)越了解耐藥機(jī)制，越來(lái)越多的患者在一線治療中接受了治療，這些患者實(shí)際上差異很大，包括EGFR第二位點(diǎn)突變。其中，C797S突變當(dāng)然是常見的，大約為7％-25％。幸運(yùn)的是，對(duì)于C797S突變，我們確實(shí)希望像吉非替尼這樣的早期EGFR TKI能夠保留活性。

丹娜法伯癌癥研究院的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家Julia K. Rotow，討論了吉非替尼聯(lián)合奧西替尼、作為EGFR突變NSCLC患者一線治療的研究結(jié)果。

這是一項(xiàng)1/2期研究，該研究是在IV期EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的，即外顯子19缺失或IVR突變。這些不是先前接受過(guò)EGFR TKI治療的患者。主要終點(diǎn)是耐受劑量（MTD）和可行性。次要終點(diǎn)包括總體緩解率，生存結(jié)果，血漿EGFR突變清除率以及獲得性耐藥的機(jī)制。劑量增加部分的參與者每天接受40mg或80mg的奧西替尼，加250mg的吉非替尼。納入研究的患者必須通過(guò)組織學(xué)確認(rèn)為IV期NSCLC，具有L858R或外顯子19缺失激活EGFR突變；患者既往沒(méi)有接受任何EGFR療法，包括TKI或抗體。共有27例患者入組并評(píng)估了主要終點(diǎn)指標(biāo)。

在這27例患者中，有81.5％完成了6個(gè)以上的治療周期，總緩解率為85.2％。在那些緩解的人中，85.2％的人獲得了部分緩解，而14.8%的人則達(dá)到了穩(wěn)定的疾病。PFS目前大約為22.5個(gè)月，尚未達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。就不良事件而言，常見的是皮疹，然后是腹瀉。

結(jié)果顯示，吉非替尼+奧西替尼聯(lián)合使用，與奧西替尼單一療法的響應(yīng)率相當(dāng)，但PFS更長(zhǎng)，這表明聯(lián)合用藥對(duì)EGFR的抑制作用可能會(huì)延遲獲得性耐藥的出現(xiàn)。