免疫治療結直腸癌，如何破局？

免疫系統可以保護人體免受病毒和細菌的侵害，但是它本身不能成功地殺死癌癥。免疫檢查點抑制劑利用免疫系統來治療多種類型的癌癥，包括結直腸癌。“它們通過阻斷腫瘤中阻止免疫系統正常工作的信號而起作用，”安德森癌癥中心Scott Kopetz博士說，通過阻止這些信號，檢查點抑制劑可使稱為T細胞的免疫細胞靶向癌癥。

Pembrolizumab和Nivolumab是治療腸癌有效的兩種免疫檢查點抑制劑。它們已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批準，用于微衛星不穩定性高的轉移性結直腸癌。高微衛星不穩定性（MSI）大腸癌患者的腫瘤內有許多遺傳突變，助長了其生長。Kopetz說，患者可能還會聽到“缺陷錯配修復”（dMMR）來描述該亞型。這些基因突變有時與稱為Lynch綜合征的遺傳綜合征相關，但有時它們不會通過遺傳而散發。

癌癥與正常細胞之間更清晰的區別

對于免疫系統，外來病原體看起來與正常細胞有很大不同。但是，除了微衛星不穩定性之外，與癌細胞的區別還不是很明顯。Kopetz說：“患有MSI高結直腸癌的患者更有可能使其免疫系統檢測到腫瘤與正常組織不同。”

這有助于奠定有效的免疫療法基礎。Kopetz說：“好消息是免疫細胞經常將癌細胞識別為不同的細胞。” “障礙是腫瘤細胞放置在其表面上檢查點或信號以防止免疫細胞攻擊。”這就是免疫檢查點抑制劑的作用。它們阻止了來自腫瘤細胞的信號，阻止了T細胞發揮作用。不幸的是，只有3％的轉移性結直腸癌患者有MSI高疾病。非常低，但是這是第1次，有一部分患者可以說，盡管有轉移性疾病，但我們可以通過免疫療法治愈。

發現結直腸癌其他亞型

MD安德森研究人員正在努力發現結直腸癌的其他較不常見的亞型，這些亞型也可能具有較高的突變負荷。一種可能是POLE基因內的突變。Kopetz說：“我們已經證明，具有POLE突變的腫瘤可能是另一個亞組，可以對免疫治療產生非常高的反應性，也可以具有完全的反應性。” 正在努力更好地了解哪些患者屬于該亞組并可以從這些藥物中受益。

打入腫瘤微環境的研究

Kopetz說，在其余不屬于MSI高疾病子集的轉移性結直腸癌患者中，有97％可以將他們分為兩組。他和他的同事開發了一種工具，稱為共有分子亞型分類系統（consensus molecular subtype classification system ），可以幫助對患者進行亞型分析。

一組是患有CMS4腫瘤的患者。他們的T細胞被激活并想攻擊，但它們無法進入所謂的腫瘤微環境。Kopetz說：“就像腫瘤建立了一個鏈環圍欄，將其擋在外面。” 在顯微鏡下檢查時，T細胞沿腫瘤邊緣聚集，試圖進入。研究旨在打破鏈柵欄，使T細胞進入腫瘤微環境。一旦進入體內，人們希望T細胞可以借助免疫療法有效殺死腫瘤。“這與激活免疫系統無關；這要歸功于免疫療法。” Kopetz說。“這與靶向腫瘤微環境有關，使T細胞進入。”

克服免疫沙漠

但是，在患有CMS2或CMS3大腸癌的患者中，T細胞對腫瘤的反應幾乎沒有或沒有活性。“我們稱其為免疫沙漠，”Kopetz說。在顯微鏡下觀察時，免疫系統幾乎沒有反應的跡象。該策略較少涉及腫瘤的微環境，這可能仍然是一個問題，Kopetz監督了研究以新方法應對這一挑戰。

一種方法是個性化疫苗。他們通過指導患者的細胞根據驅動癌癥生長的突變產生蛋白質來發揮作用。然后，免疫系統用突變的蛋白質搜索其他細胞以清除它們。另一個方法是細胞療法，例如CAR T細胞療法，T細胞療法和CAR NK細胞療法，正在通過臨床試驗進行探索。Kopetz說：“通過T細胞療法，我們正在嘗試取出腫瘤中的少數稀有T細胞，在實驗室中擴大其數量，并將其輸入給患者。” “或者，我們正在嘗試制造我們在實驗室設計的T細胞，以更好地應對癌癥。”

溶瘤病毒是第三個研究重點。將病毒注入腫瘤，然后在癌細胞內復制。當免疫系統針對病毒時，希望它也將針對癌細胞內的突變。總之，Kopetz說：“對結直腸癌的理解截然不同。” “但是我們希望，通過更多地了解這些亞型之間的差異，我們可以以更有效的方式指導這些新的治療方法，以使更多的患者受益。”