結(jié)直腸癌：用什么指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)？降低復(fù)發(fā)率？

在美國(guó)第6屆胃腸腫瘤年會(huì)上，美國(guó)結(jié)腸癌專家Axel Grothey博士表示，循環(huán)中的腫瘤DNA（ctDNA）正在努力改變結(jié)直腸癌（CRC）的治療；手術(shù)后持續(xù)存在的ctDNA是強(qiáng)大的不良預(yù)后因素，并且該標(biāo)記物對(duì)疾病復(fù)發(fā)也具有積極的預(yù)測(cè)價(jià)值。然而，關(guān)于其在腫瘤學(xué)中的更好使用，需要解決幾個(gè)問(wèn)題。

ctDNA將會(huì)改變我們監(jiān)測(cè)和治療患者的方式。ctDNA并不完美，但與成像掃描相比，它可以更好地檢測(cè)患者腫瘤負(fù)擔(dān)的閾值；這一點(diǎn)很重要，因?yàn)槲覀兛吹搅送ㄟ^(guò)成像進(jìn)行腫瘤檢測(cè)的局限性，但是我們通過(guò)ctDNA檢測(cè)腫瘤降低了閾值。這將改變我們應(yīng)對(duì)癌癥的方式-不僅是利用ctDNA監(jiān)測(cè)最小殘留病[MRD]來(lái)治療已確立的癌癥，而且還將改變?cè)\斷和人群篩查。

檢查ctDNA作為MRD的標(biāo)記

Grothey說(shuō)，在一項(xiàng)研究中，研究人員利用腫瘤信息分析法來(lái)檢測(cè)MRD是否與疾病階段有關(guān)。在該研究中，II期T3N0 CRC患者的手術(shù)后MRD率為5.6％，而II期T4N0疾病患者為28.6％。此外，III期，低危T1-3N1 CRC患者的手術(shù)后MRD率為9.3％，而III期，高危T4，N1-2，T any，N2疾病的患者手術(shù)后的MRD率為39.4％。Grothey說(shuō)：“手術(shù)后ctDNA的存在與幾乎可以保證的復(fù)發(fā)相關(guān)。”

在另一項(xiàng)研究中，研究人員進(jìn)行了ctDNA分析，以檢測(cè)MRD并預(yù)測(cè)II期結(jié)腸癌患者的復(fù)發(fā)。數(shù)據(jù)表明，在未接受輔助化療的患者中，手術(shù)切除后ctDNA陰性的患者（n = 164）的3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）為90％。所有在手術(shù)后ctDNA檢測(cè)呈陽(yáng)性的患者（n = 14）均在3年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。Grothey指出：“該危險(xiǎn)比在統(tǒng)計(jì)上具有很高的顯著性。”

此外，在臨床上風(fēng)險(xiǎn)較低，定義為錯(cuò)配修復(fù)熟練（pMMR）或缺陷（dMMR），無(wú)不良預(yù)后特征的患者中，術(shù)后ctDNA檢測(cè)陰性的患者（n = 122）的RFS高于那些ctDNA檢測(cè)陽(yáng)性。同樣，在臨床風(fēng)險(xiǎn)較高的患者中，定義為pMMR加至少1個(gè)不良預(yù)后特征的患者中，ctDNA陰性的患者的RFS高于ctDNA陽(yáng)性的患者。Grothey解釋說(shuō)：“即使您針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了調(diào)整，您仍然可以看到ctDNA的存在可以高度預(yù)測(cè)患者的病情。”

Grothey指出，考慮ctDNA和3年復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)時(shí)，該測(cè)試具有100％的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值。在ctDNA陽(yáng)性的8％患者，沒(méi)有一個(gè)在3年內(nèi)沒(méi)有復(fù)發(fā)。另一方面，負(fù)性預(yù)測(cè)值也很強(qiáng)，為91％。

ctDNA和晚期CRC的輔助治療

一項(xiàng)研究檢查了ctDNA對(duì)96例接受輔助治療的三期結(jié)腸癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。與早期疾病患者相似，術(shù)后ctDNA陰性的患者的RFS高于ctDNA陽(yáng)性的患者。陽(yáng)性ctDNA在開(kāi)始的2-3年內(nèi)并沒(méi)有100%預(yù)測(cè)價(jià)值，意味著我們可以挽救很多患者。在輔助治療的背景下，我們并不總是看到腫瘤復(fù)發(fā)。與ctDNA陽(yáng)性的患者相比，化療后ctDNA陰性的患者的預(yù)后更好。

當(dāng)您觀察化療后的患者時(shí)，ctDNA的預(yù)測(cè)價(jià)值變得越來(lái)越強(qiáng)。如果患者化療后ctDNA保持陽(yáng)性，則其預(yù)后要比陰性患者的預(yù)后差。從ctDNA陽(yáng)性轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮缘幕颊弑乳L(zhǎng)期保持陽(yáng)性的患者更好。此外，從ctDNA陰性變?yōu)殛?yáng)性的患者預(yù)后較差。

在2021年胃腸道癌專題討論會(huì)上發(fā)表的新分析中，研究人員試圖根據(jù)存在MRD的情況將CRC患者歸為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高或較低的患者。共分析了260例患者，其中165例接受了輔助治療，未復(fù)發(fā)患者的中位隨訪時(shí)間為29.9個(gè)月（n = 212）。患者患有I期（n = 4），II期（n = 90）和III期（n = 166）。

結(jié)果表明，與ctDNA陽(yáng)性的患者相比，ctDNA陰性的患者的RFS更高。ctDNA陰性的患者中有87％沒(méi)有復(fù)發(fā)，而ctDNA陽(yáng)性的患者中只有20％沒(méi)有復(fù)發(fā)。

輔助化療后，ctDNA陰性患者的RFS較高，且87.5％的患者未復(fù)發(fā)，而ctDNA陽(yáng)性的患者為16.7％未復(fù)發(fā)。縱向監(jiān)測(cè)獲得了相似的結(jié)果，ctDNA陰性患者中96.6％沒(méi)有復(fù)發(fā)，而ctDNA陽(yáng)性患者中10.7％沒(méi)有復(fù)發(fā)。

總之，我們知道手術(shù)后ctDNA的持續(xù)存在是最強(qiáng)的不良預(yù)后因素。這比T階段或N階段更為重要。我們也知道，當(dāng)您使用輔助治療時(shí)，可以降低ctDNA陽(yáng)性人群癌癥復(fù)發(fā)的可能性。ctDNA陽(yáng)性此時(shí)是可操作的，一些測(cè)試陽(yáng)性的患者可以轉(zhuǎn)為陰性并保持陰性。我們現(xiàn)在可能會(huì)采取的簡(jiǎn)單的情況是，不建議根據(jù)常規(guī)危險(xiǎn)因素推薦輔助治療，但是如果存在ctDNA，則可能引入輔助治療。