非小細胞肺癌腦轉移：放療、靶向、免疫治療的多學科治療

非小細胞肺癌（NSCLC）患者中有10％-15％在診斷時患有腦轉移，其中約25％-50％在其病程中發展為顱內轉移，占所有中樞神經系統（CNS）轉移的一半。隨著晚期NSCLC生存率的不斷提高，預計發病率將增加。當前針對疾病的分級預后評估，具有低風險的NSCLC和腦轉移患者的中位總生存期（OS）為46.8個月。

在這里，我們討論了立體定向放射治療（SRS）在多個（五個或更多）腦轉移中的作用，優化全腦放射治療（WBRT）的策略以及靶向治療和免疫檢查點抑制劑（ICIs）的作用。

立體定向放射治療

已有五個具有里程碑意義的隨機研究確定，對于完整和可切除的腦轉移病變（1-4個），SRS是相對于WBRT優先治療方法。SRS被認為是更好的方法，因為它具有神經認知保護功能，并且不會對OS產生不利影響。

Li等人在美國放射腫瘤學會2020年年會上報告了一項研究的初步結果。72名患有4-15個未經治療的非黑色素瘤腦轉移（在治療時至多允許20個轉移灶）的患者被隨機分配接受SRS或WBRT。主要終點為4個月時的神經認知和局部控制。結果顯示，接受WBRT的患者神經認知能力明顯下降；SRS與WBRT在4個月時有意義的神經認知功能下降的比率分別為6％，50％。SRS不會損害OS或局部控制。WBRT還導致開始全身治療的時間延遲（1.7 vs. 4.1周，SRS vs. WBRT）。

優化全腦放射治療

顯然，SRS對患者是有利的，因為它可以幫助他們更快地進行全身治療，減少其神經認知副作用，并限制放射治療所需的時間。實際上，對于WBRT猶豫和恐懼的患者，SRS是一種更好的治療方法。如果臨床情況支持靶向放射治療，則局部治療是肺癌和腦轉移患者的首選方法。

但仍然存在某些需要WBRT的臨床情況，特別是對于彌漫性CNS累及（包括軟腦膜疾病）或需要快速癥狀緩解的情況。

現有1級證據支持兩種緩解WBRT的神經認知作用的策略。一種是藥物美金剛，它是興奮性氨基酸受體拮抗劑。另一種是通過避開海馬（HA）-WBRT技術，可以在放療治療計劃期間顯著減少對海馬的輻射暴露。HA-WBRT的使用將認知下降的風險降低了26％，反映出學習和記憶及執行功能的惡化程度降低了。并非所有患者都適合這種方法，因為大約2％的腦轉移發生在海馬區，而8％發生在海馬區旁。盡管尚未廣泛使用HA-WBRT，但對于有資格的患者，尤其是預期生存期較長（> 4個月）的患者，應強烈考慮使用HA-WBRT。

靶向治療和免疫療法

盡管傳統的化學療法在治療非小細胞肺癌的腦轉移中的作用受到限制，但目前的靶向治療已顯示出驚人的顱內反應率。在接受奧西替尼治療的EGFR突變疾病患者中，FLAURA研究中CNS客觀緩解率（ORR）為91％，而12個月時CNS進展的風險為8％。BLOOM研究顯示，在先前使用酪氨酸激酶抑制劑治療出現進展的軟腦膜疾病患者中，CNS ORR為62％。

在ALK陽性的NSCLC腦轉移，第三代ALK抑制劑勞拉替尼和恩沙替尼表現出出色的顱內反應。CROWN研究報告稱，接受勞拉替尼治療的可測量的CNS疾病患者的顱內緩解率為82％，其中71％為完全緩解。在eXalt3研究中，恩沙替尼的CNS ORR為66％。鑒于出色的初始反應率，首選的酪氨酸激酶抑制劑是一種優先策略，尤其是對于患有彌漫性腦轉移的患者，這些患者否則需要WBRT。

由于ICI的顱內反應率在9％-30％之間，因此大腦被認為具有免疫治療的劣勢。由于提出了協同作用機制，人們對ICI-SRS組合產生了極大的興趣。局灶性消融劑量照射后免疫腫瘤微環境的改變可能會增強抗腫瘤免疫力，并改善已治療和遠處腦部病變的反應。多項回顧性研究顯示，同時進行SRS和免疫治療可取得令人鼓舞的結果。

NSCLC中腦轉移瘤的治療通常面臨獨特的挑戰-治療功效和疾病控制必須與生活質量相平衡。這需要神經外科，放射腫瘤學，醫學腫瘤學，神經影像學和支持治療之間的多學科合作，而患者的治療目標是討論的重點。