食管癌的一線、二線治療選擇有哪些？

四月是食道癌宣傳月, 吸煙，大量飲酒和Barrett’s食管都是食道癌的危險因素。食道癌的兩種常見類型是鱗狀細胞癌和腺癌。具有里程碑意義的研究已經改變了前線和后線治療方案中的治療標準。美國腫瘤專家Mark E. Johns博士在接受采訪時，討論了具有里程碑意義的食道癌研究，新批準的療法以及該領域的未來方向。

有針對性的腫瘤學：局部區域食管癌的治療方法有哪些進展？

對于局部區域性疾病，我們起初從氟尿嘧啶和順鉑開始，并在手術前進行放射治療，這是由CALGB-9781試驗確定的，但獲益很少。話雖如此，研究人員仍然能夠顯示出接受三聯療法的患者的總體生存[OS]獲益。CROSS試驗是一項隨機對照試驗，比較了術前卡鉑，紫杉醇和放射治療，然后手術，與單純手術。該試驗表明，接受三聯療法治療的患者的OS有所改善；中位生存期為49.4個月 vs 24個月，這是三聯療法的優勢。患有食管鱗狀細胞癌或腺癌的患者似乎受益于三聯療法。

在CROSS試驗中，術前放化療后約29％的患者病理完全緩解。問題是，對于沒有病理完全緩解的其他71％的人，我們該怎么辦？直到最近，答案一直是觀察。

CheckMate 577臨床試驗進入了這一背景，這是一項全球性，隨機，雙盲，安慰劑對照的3期臨床試驗，該試驗評估了納武單抗作為輔助療法的價值。在該試驗中，已切除II期或III期食管或胃食管連接癌（GEJ）并接受過先前的化學療法或放射療法，但病理標本中仍殘留癌的患者被隨機分配到nivolumab或匹配的安慰劑中。免疫療法的持續時間為1年。主要終點是無病生存期[DFS]。

能夠證明的是，接受nivolumab的患者的DFS明顯長于接受安慰劑的患者。DFS曲線持續分離。接受nivolumab輔助治療的患者中位DFS為22.4個月，而接受安慰劑的患者為11.0個月。事后分析表明，對于腺癌和鱗狀細胞癌均觀察到生存獲益。它也表明在總陽性分數至少為5的患者和腫瘤分數小于5的患者中觀察到DFS。這還沒有獲得FDA的批準，但是我認為這將在今年的某個時候獲批。

轉移性食管癌中的治療如何改變？

REAL-2試驗成為胃食管癌患者的重要變化之一，該試驗表明奧沙利鉑和順鉑在該患者人群中的療效與氟尿嘧啶和卡培他濱相同。該試驗并沒有真正改善生存率，但為更耐受的治療方案鋪平了道路，例如改良的FOLFOX6（亞葉酸，氟尿嘧啶，奧沙利鉑）是主藥，而不是氟尿嘧啶和順鉑。在2010年，《柳葉刀》雜志刊登了ToGA試驗。這項研究表明，與單獨化療相比，曲妥珠單抗化療對HER2陽性的腫瘤約有15％改善了OS。中位生存期為13.8個月，而中位生存期為11.1個月。因此，曲妥珠單抗加化療已成為HER2陽性胃食管腺癌患者的一線治療標準。

之后，在2014年，雷莫西單抗被批準為單一藥物或與紫杉醇聯合用于二線治療胃癌或GEJ腺癌。直到近期，這些還是我們主要的選擇。然后，在2017年至2020年之間，我們已經基于包括KEYNOTE-059，KEYNOTE-181和ATTRACTION-3在內的多項研究，將檢查點抑制劑引入了第二和以后的治療方案。但是現在我們有了CheckMate-649試驗和KEYNOTE-590試驗，這些試驗可能會改變我們的一線治療標準。

CheckMate-649試驗是一項隨機，多中心，開放性研究，研究了nivolumab和ipilimumab或nivolumab與化學療法，與單純化療對比。2020年歐洲醫學腫瘤學會[ESMO]年會上展示的是nivolumab+化療與單純化療之間的比較。該試驗招募了患有胃，GEJ或食道的晚期或轉移性腺癌患者。共有1581例患者在nivolumab聯合FOLFOX或XELOX或單純化療方案之間以1：1的比例隨機分配。

不論PD-L1表達如何，均入組患者，排除了HER2陽性疾病。聯合陽性評分大于或等于5的患者在化學免疫療法與單純化療相比中具有OS優勢。中位OS為14.4個月對11.1個月。在總陽性分數大于或等于1的患者以及所有隨機分組的患者中均可以看到生存獲益。對亞組分析顯示，在所有預先指定的亞組中，OS益處始終有利于化學免疫治療，包括PD-L1大于或等于1％與小于1％的比較。Nivolumab于2021年4月16日獲得FDA的批準，與氟嘧啶和含鉑的化學療法聯合用于晚期或轉移性胃癌，GEJ和食管腺癌患者。這為食道或GEJ腺癌患者樹立了新的治療標準。

KEYNOTE-590也已在2020年ESMO上展示。這是一項對先前未經治療的食道癌或GEJ癌中位于GEJ上方1-5 cm的患者進行的派姆單抗加化療，與安慰劑加化療的隨機，雙盲，安慰劑對照研究。入選了749例鱗狀細胞癌或腺癌患者。其中73％患有鱗狀細胞癌，27％患有腺癌。患者在派姆單抗與化學療法或安慰劑與化學療法之間以1：1的比例隨機分組。化學療法由氟尿嘧啶和順鉑組成，6個周期后停止化療，免疫治療的峰值為35個周期。

對于鱗狀細胞癌綜合陽性評分大于或等于10的患者，化學免疫療法顯示OS較單純化療有統計學上的顯著改善，中位生存期為13.9個月 vs 8.8個月。所有患者（包括鱗狀細胞癌患者和合并陽性評分均大于10的患者）均獲得了生存獲益。對各亞組的分析顯示，在所有預先指定的亞組中，OS受益于派姆單抗+化療，合并的陽性評分大于或等于10，合并的陽性評分小于或等于10。2021年3月22日，FDA批準將派姆單抗與鉑和氟嘧啶類化學療法聯合使用，以治療位于GEJ上方1-5厘米的晚期或轉移性食管或胃食管癌。這也為一線治療中的食道癌或GEJ癌制定了新的治療標準。

您認為未來的治療標準是什么？

我認為將會發生的是腺癌患者將根據CheckMate-649試驗接受治療，因為該試驗僅包括腺癌患者。我認為鱗狀細胞癌患者很可能會根據KEYNOTE-590試驗進行治療。我認為根據KEYNOTE-590治療腺癌沒有錯。

2020年6月在《新英格蘭醫學雜志》上發表了DS-8201的2期隨機試驗，名為DESTINY-Gastric01試驗。這是DS8201對比化療的試驗。每3周給予DS8201, 6.4 mg / kg。化療方案是每2周一次伊立替康或每周一次紫杉醇。

在該試驗中，將187名患者按2：1的比例隨機分為DS8201和化療。主要終點是客觀反應。抗體藥物偶聯物治療的患者的客觀緩解率為51％，而化學療法的患者為14％。中位緩解時間為11.3個月 vs 3.9個月。觀察到的OS也有所改善-中位OS為12.5個月 vs 8.4個月。這代表了HER2陽性胃食管腺癌的二線治療的新治療選擇，并且于2021年1月15日獲得FDA批準，用于治療局部晚期，轉移性，HER2陽性胃癌或GEJ腺癌。