細胞核基因組的不穩定性也會變得十分凸顯

正常條件下，持續被激活的rtg反應，也會導致部分基因的不穩定，包括了體細胞的變異和非整倍性，亦即體細胞突變和非整體性。當呼吸能量不足以維持能量平衡時，RTG更主要的作用，是通過糖酵解或者是通過糖酵解和谷胺酰胺代謝的組合，來調節ATP的合成。

當氧化磷酸化受損時，RTG反應對維持一個平穩的AG，atp以保持細胞活性十分重要。然而，一個長時間的反應，卻可以讓細胞核基因組的不穩定性和變異性，變得凸顯了。

換句話說，被長時間損害的氧化磷酸化能量生產體系，促生了另一個結果：就是腫瘤細胞中細胞核基因組的不穩定性。為了通過酵解使腫瘤獲得能量，致癌基因（Myc，Ras，Akt，Hif-1等）的上調，就成為必要了。另外，呼吸不足和代償性酵解，同時增加了細胞質Ca濃度、多藥物耐藥表型、活性氧（ROS）的產生；以及非正常的Fe-S復合物。這些改變，聯合起來可以加速異常的RTG信號傳輸，以及基因組變異。

之后又有大量實驗，都提供了支持這些發現的證據。有趣的是，細胞內基質金屬蛋白酶2（MMP2）同mtDNA不足一起，加劇了相關表達，同時慢性炎癥有關的MMP2和其他的金屬蛋白酶，也増加了表達。

因為mtDNA不足，可以和ROS的產生一起減少線粒體呼吸，所以任何數量的線粒體呼吸損害，均伴隨著MMP2表達的增加，這個猜測是有道理的。而MMP表達增加的這個現象，可以在活性巨噬細胞里看到，且巨噬細胞和腫瘤上皮細胞，會生成擁有轉移可能性的癌癥細胞。