假性低氧狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致基因不穩(wěn)定性的增強(qiáng)
發(fā)布日期:2023-06-28臨床研究上,在有氧環(huán)境下HIF-la會(huì)出現(xiàn)連續(xù)性的穩(wěn)定,這被叫作“假性低氧”。因?yàn)檠趸姿峄牟蛔悖锌赡墚a(chǎn)生癌癥,所以無(wú)論有沒(méi)有氧氣,對(duì)于糖酵解磷酸化作用而言,HIF-1a的穩(wěn)定性對(duì)代償呼吸不足相當(dāng)重要。
盡管在低氧條件下,HIF-1a的穩(wěn)定機(jī)制已被很好地解釋了,然而其在有氧或者常氧條件下的機(jī)制,研究的還不清楚,一般來(lái)說(shuō),正常的有氧條件下細(xì)胞里的HIF-1a是不太穩(wěn)定的,它促進(jìn)了HIF-1a羥基化、泛素化及蛋白酶體降解,從而促進(jìn)VHL腫瘤細(xì)胞的蛋白抑制。
另外,癌癥細(xì)胞里的HIF-la的穩(wěn)定性,似乎與多種因子有關(guān)。如在有氧條件下,HIF-la的快速降解,會(huì)被氧依賴性脯胺酰羥化酶(PHDs)所調(diào)控,PHDs的脯氨酰羥基殘留在一個(gè)氧依賴性降解的區(qū)域里,此情況抑制了PHDs、甚至可以有效的穩(wěn)定HIF-1a。
有氧時(shí),HIF-1a的穩(wěn)定,可以通過(guò)鈣穩(wěn)態(tài)、ROS生成、NF-kB信號(hào)、三竣酸循環(huán)代謝物聚集(琥珀酸、延胡索酸)以及致癌病毒,與呼吸不足聯(lián)系在一起。且基因不穩(wěn)定性的增強(qiáng),可能源于ROS產(chǎn)生、和在有氧條件下的“假性低氧”,即有氧條件下HIF-la穩(wěn)定性的延長(zhǎng)。
這個(gè)過(guò)程,可能與RTG系統(tǒng)有聯(lián)系,之后Gottlieb與其同事在研究中發(fā)現(xiàn),有氧情況下,一些能量代謝物如琥珀酸,a-丙酮酸,延胡索酸,能夠穩(wěn)定HIF-la。然而,琥珀酸和延胡索酸同時(shí)也是氨基酸酵解的產(chǎn)物,因此通過(guò)谷氨酸酵解產(chǎn)生的琥珀酸和延胡索酸,可以使PHDs受到抑制,以穩(wěn)定HIF-la。畢竟HIF-la的表達(dá),調(diào)控著多種糖酵解所需的基因。