細胞變異和基因組不穩定哪個帶來的風險更大

通常，伴隨著出現氧化磷酸化不足，需要通過糖酵解磷酸化的酵解，來提供相關的細胞能量，這種情況下，HIF-la的穩定性就很重要了。所以必須認識到，呼吸不足是影響癌細胞里的HIF-1a穩定性的終極因素。

在經典的細胞核/表觀遺傳穩態下，線粒體通過與細胞核的結合，維持著細胞分化，且大多數人類癌癥細胞，展現出的基因不穩定性包括了高變異率、大型染色體重組和染色體數量的改變。Singh和Jazwinski的相關研究，提供了一些證據，通過表觀遺傳RTG反應（線粒體應激信號）的線粒體功能紊亂，能夠引起腫瘤細胞的變異體表型改變。相關表述也證實，比起擁有正常mtDNA的細胞，mtDNA減少的人體細胞，卻擁有更多的染色體不穩定性、基因變異的表達以及致瘤表型。

盡管線粒體變異，并非所有的腫瘤都有，但在部分細胞中，mtDNA的減少將會損害氧化磷酸化。Singh和同事們的研究已經展示，mtDNA的減少，下調了相關核酸酶（APE1）的表達，而APE1是一個氧化還原敏感的、多種功能的、管理著DNA轉錄和修復的核酸內切酶。換句話說，這個DNA修復酶的功能，取決于線粒體的功能。

估計，任何一個長時間的線粒體呼吸紊亂，均會損害DNA轉錄和DNA修復的相關機制。另外，呼吸受損可以增加ROS的產生，而ROS的產生，又增加了變異率，還可能引起腫瘤細胞中細胞核基因組的不穩定性。

已知在大多數的腫瘤中，APEI的表達都被顯著抑制，如果APE1的表達被抑制，變異和基因組不穩定性的風險，會跟著增加。無論線粒體受到傷害的過程如何，腫瘤細胞中作為癌癥起源首要事件的呼吸不足，可以導致其最終基因組的不穩定性。