細(xì)胞變異和基因組不穩(wěn)定哪個帶來的風(fēng)險更大

通常，伴隨著出現(xiàn)氧化磷酸化不足，需要通過糖酵解磷酸化的酵解，來提供相關(guān)的細(xì)胞能量，這種情況下，HIF-la的穩(wěn)定性就很重要了。所以必須認(rèn)識到，呼吸不足是影響癌細(xì)胞里的HIF-1a穩(wěn)定性的終極因素。

在經(jīng)典的細(xì)胞核/表觀遺傳穩(wěn)態(tài)下，線粒體通過與細(xì)胞核的結(jié)合，維持著細(xì)胞分化，且大多數(shù)人類癌癥細(xì)胞，展現(xiàn)出的基因不穩(wěn)定性包括了高變異率、大型染色體重組和染色體數(shù)量的改變。Singh和Jazwinski的相關(guān)研究，提供了一些證據(jù)，通過表觀遺傳RTG反應(yīng)（線粒體應(yīng)激信號）的線粒體功能紊亂，能夠引起腫瘤細(xì)胞的變異體表型改變。相關(guān)表述也證實，比起擁有正常mtDNA的細(xì)胞，mtDNA減少的人體細(xì)胞，卻擁有更多的染色體不穩(wěn)定性、基因變異的表達(dá)以及致瘤表型。

盡管線粒體變異，并非所有的腫瘤都有，但在部分細(xì)胞中，mtDNA的減少將會損害氧化磷酸化。Singh和同事們的研究已經(jīng)展示，mtDNA的減少，下調(diào)了相關(guān)核酸酶（APE1）的表達(dá)，而APE1是一個氧化還原敏感的、多種功能的、管理著DNA轉(zhuǎn)錄和修復(fù)的核酸內(nèi)切酶。換句話說，這個DNA修復(fù)酶的功能，取決于線粒體的功能。

估計，任何一個長時間的線粒體呼吸紊亂，均會損害DNA轉(zhuǎn)錄和DNA修復(fù)的相關(guān)機制。另外，呼吸受損可以增加ROS的產(chǎn)生，而ROS的產(chǎn)生，又增加了變異率，還可能引起腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞核基因組的不穩(wěn)定性。

已知在大多數(shù)的腫瘤中，APEI的表達(dá)都被顯著抑制，如果APE1的表達(dá)被抑制，變異和基因組不穩(wěn)定性的風(fēng)險，會跟著增加。無論線粒體受到傷害的過程如何，腫瘤細(xì)胞中作為癌癥起源首要事件的呼吸不足，可以導(dǎo)致其最終基因組的不穩(wěn)定性。