研究確定治療侵襲性前列腺癌的新藥物靶點

根據發表在《科學轉化醫學》上的新發現，克利夫蘭診所的研究人員，已經確定了一個有希望的藥物靶點，用于治療和預防侵襲性、耐藥性前列腺癌。

由克利夫蘭診所勒納研究所的醫學博士NimaSharifi領導的團隊證明，抑制H6PD蛋白可顯著減小腫瘤大小并提高耐藥性前列腺癌小鼠模型的存活率。在活檢的患者腫瘤中H6PD水平也升高，表明該蛋白質可能是患者治療的目標。

“迫切需要針對耐藥性前列腺癌的新治療方法，”克利夫蘭診所泌尿生殖系統惡性腫瘤研究中心主任Sharifi博士說。“這些發現，提出了一種全新的策略，來治療患有這種侵襲性前列腺癌的男性。”

恩雜魯胺是目前治療轉移性前列腺癌的標準激素療法，通過阻斷雄激素受體起作用，雄激素受體是幫助驅動癌細胞的蛋白質。雖然起初有效，但大多數患者最終會對治療產生耐藥性。當雄激素受體被阻斷并且癌細胞適應、從稱為糖皮質激素受體的類似受體獲取“燃料”時，就會發生這種抵抗。

這些糖皮質激素受體，與應激激素皮質醇結合，并相互作用。在eLife上發表的一項早期研究中，Sharifi博士和他的團隊將恩雜魯胺耐藥、與腫瘤皮質醇水平升高聯系起來。他們發現，腫瘤通常表達一種叫做11β-HSD2的蛋白質，它可以使皮質醇失活。

然而，當這種蛋白質在某些腫瘤中的表達受到抑制時，皮質醇和糖皮質激素受體就會受到刺激，并可供癌細胞使用。

根據發表在《科學轉化醫學》上的新發現，克利夫蘭診所的研究人員已經確定了一個有希望的藥物靶點，用于治療和預防侵襲性、耐藥性前列腺癌。研究結果表明，通過藥理學抑制H6PD蛋白，可以逆轉前列腺癌細胞的耐藥性，”Sharifi博士說。“通過阻斷這種蛋白質，我們能夠阻止癌細胞利用它們的備用燃料供應——皮質醇及其受體。當我們阻斷這條通路時，腫瘤開始再次對標準治療產生反應。”

在這項新研究中，研究人員證明，除了11β-HSD2的表達降低外，耐藥腫瘤的H6PD水平也升高。

“11β-HSD2水平較低，通常用于切斷耐藥癌細胞的燃料供應，細胞可以不受限制地繼續生長和擴散，”Sharifi博士說。“然而，通過抑制H6PD蛋白，我們能夠恢復抗皮質醇作用。這一發現是更好地了解皮質醇代謝中斷，如何促進癌細胞生長和擴散的關鍵。”

Sharifi博士的臨床合作者、克利夫蘭診所泌尿外科和腎臟研究所主席、該研究的合著者EricKlein醫學博士說：“我們發現動物模型和患者組織中H6PD水平升高，特別是在用恩雜魯胺治療腫瘤后，這些發現為治療侵襲性前列腺癌男性的新型精準醫學方法，帶來了希望。”

研究人員用rucaparib靶向H6PD，這是一種已獲得美國食品和藥物管理局批準的藥物。Sharifi博士與克利夫蘭診所治療發現中心的科學家合作，確定了rucaparib的哪些部分在化學上、是抑制蛋白質所必需的。

研究人員，將恩雜魯胺用于表達H6PD的侵襲性前列腺癌小鼠模型、和那些蛋白質被rucaparib阻斷的小鼠模型。在恩雜魯胺治療后，H6PD被阻斷的模型，具有顯著更小的腫瘤和更長的無進展生存期。