國外新藥對(duì)基因突變引起的肺癌有效

根據(jù)一項(xiàng)全球2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，新藥sotorasib可縮小腫瘤大小，并有望改善由特定DNA突變引起的肺腫瘤患者的生存率。該藥物旨在關(guān)閉突變的影響，這種突變?cè)诖蠹s13%的肺腺癌患者中發(fā)現(xiàn)，肺腺癌是一種常見的非小細(xì)胞肺癌。

美國食品和藥物管理局于5月28日批準(zhǔn)索托拉西作為靶向療法，用于非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤表達(dá)特定突變，稱為G12C，在KRAS基因中，并且之前至少接受過一種癌癥治療。非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的80%以上。在美國，每年診斷出的非小細(xì)胞肺癌新病例超過200，000例。

該研究由圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院、紐約大學(xué)朗格健康中心珀?duì)栺R特癌癥中心、休斯頓MD安德森癌癥中心和紐約紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)，發(fā)表在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上，并于同一天發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

Sotorasib也被稱為Lumakras品牌，由資助該試驗(yàn)的Amgen制造。“這是一組腫瘤難以治療的患者，我們沒有針對(duì)他們的靶向治療，”共同資深作者和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家、華盛頓大學(xué)AnheuserBuschEndowed醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)主席RamaswamyGovindan醫(yī)學(xué)博士說。

“新藥正在解決這些患者未滿足的需求，針對(duì)我們可以追蹤的更常見的突變。我們還在繼續(xù)研究這種藥物與其他實(shí)驗(yàn)藥物的結(jié)合，看看我們是否可以進(jìn)一步提高反應(yīng)和存活率。”

該研究，涉及126名KRAS基因發(fā)生特定突變的非小細(xì)胞肺癌患者。單個(gè)DNA錯(cuò)誤會(huì)替換掉一個(gè)重要的蛋白質(zhì)構(gòu)建塊，將半胱氨酸放置在甘氨酸應(yīng)該在的位置。帶有突變的腫瘤會(huì)產(chǎn)生一種幾乎持續(xù)活躍的KRAS蛋白版本，從而推動(dòng)腫瘤生長。Sotorasib每天口服，通過捕獲非活性形式的KRAS蛋白來阻止腫瘤生長。

該試驗(yàn)中的大多數(shù)患者，之前都接受過標(biāo)準(zhǔn)化療以及靶向一種名為PD-1的蛋白質(zhì)的免疫治療藥物。為了評(píng)估這種新療法，所有參加研究的患者都接受了索托拉西治療；評(píng)估安全性和有效性的2期試驗(yàn)通常不包括安慰劑組。

該藥物，至少使126名患者中有102名（82%）的腫瘤縮小，大約37%的患者的腫瘤縮小了至少30%。相比之下，這些患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)率為6%至20%。

42名患者的腫瘤（34%）對(duì)治療表現(xiàn)出部分反應(yīng)，這意味著腫瘤大幅縮小，其生長得到了一段時(shí)間的控制；四名患者（3%）表現(xiàn)出完全反應(yīng)，沒有留下任何疾病跡象。對(duì)于縮小的腫瘤，腫瘤大小平均減少了約60%。

索托拉西的作用平均持續(xù)11個(gè)月，該藥物還顯示出無進(jìn)展生存期，這意味著腫瘤近7個(gè)月在此期間沒有繼續(xù)生長。相比之下，接受標(biāo)準(zhǔn)治療的肺癌患者的平均無進(jìn)展生存期為兩到四個(gè)月，試驗(yàn)中所有患者的平均總生存期為12?個(gè)月。

“我們希望這種方法，將成為由這種特定類型的KRAS基因改變驅(qū)動(dòng)的肺癌患者的新選擇，”在巴恩斯猶太醫(yī)院和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Siteman癌癥中心治療患者的Govindan說。“長期以來，KRAS基因改變一直被認(rèn)為不適用于靶向治療。Siteman癌癥中心和世界其他領(lǐng)先的癌癥中心正在測試許多聯(lián)合方案。這突出了華盛頓大學(xué)過去擅長的工作幾十年，研究腫瘤的基因組改變，目的是確定治療目標(biāo)。這種早期的癌癥基因組研究現(xiàn)在正在全面展開，以幫助我們的患者。”

Govindan和他的團(tuán)隊(duì)，領(lǐng)導(dǎo)了定義肺癌基因組改變的開創(chuàng)性研究，包括為癌癥基因組圖譜做出了重要貢獻(xiàn)，這是一項(xiàng)由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）支持的國家努力。紐約大學(xué)朗格健康中心的共同通訊作者、醫(yī)學(xué)博士VamsidharVelcheti說：“圍繞這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果令人興奮的是，索托拉西現(xiàn)在是第一個(gè)針對(duì)KRAS突變肺癌患者的靶向治療。”“這些治療選擇有限的患者，迫切需要進(jìn)行數(shù)十年的KRAS靶向治療。”

大約7%的患者，因?yàn)閲?yán)重的副作用，而停止了sotorasib治療，但沒有副作用危及生命，也沒有患者因治療而死亡。該藥物引起的不良事件嚴(yán)重到需要減少約22%患者的藥物劑量。幾乎70%的患者經(jīng)歷了與藥物相關(guān)的某種副作用；更常見的是腹瀉、疲勞、惡心和肝酶水平升高，后者是肝損傷的一個(gè)指標(biāo)。

“對(duì)于這種特定形式的KRAS突變肺癌患者，Sotorasib顯示出臨床顯著的益處，而沒有任何新的安全問題，”Govindan說。“展望未來，我們的團(tuán)隊(duì)將尋求為以sotorasib和其他新興藥物為特色的聯(lián)合療法的開發(fā)提供信息，并確定哪種更適合每個(gè)患者癌細(xì)胞中的突變組合。”

研究人員目前正在進(jìn)行一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，在345名患有這種特定KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌患者中，比較索托拉西與一種稱為多西他賽的化療藥物的有效性。