海外發現靶向藥物可有效阻止胰腺腫瘤

胰腺癌是一種侵襲性疾病，其中胰腺組織中形成惡性細胞，胰腺是位于胃后面的長而扁平的腺體，有助于消化和血糖調節。根據美國國家癌癥研究所的數據，由于胰腺癌難以及早發現，因此生存率低，僅占美國所有新癌癥病例的3%以上，但導致所有癌癥死亡人數的近8%.

VCU梅西癌癥中心基礎研究副主任賽義德·塞布蒂（SaidSebti）博士，曾在莫菲特癌癥中心擔任過一項臨床前研究并發表在《臨床癌癥研究》上，通過一項臨床前研究，確定了一種有效阻止胰腺腫瘤的新藥那些、對致癌突變KRAS基因上癮的人。

Sebti更近與梅西大學的臨床同事會面，討論在胰腺腫瘤含有突變KRAS的患者的臨床試驗中，評估該藥物。“我們發現了CDK蛋白的過度激活，與突變KRAS成癮之間的聯系，我們在臨床前利用這種聯系來對抗突變KRAS驅動的胰腺癌，保證對患有這種致命疾病的患者進行臨床研究，”Sebti說，他也是梅西癌癥研究中心的LacyFamily主席、和VCU醫學院的藥理學和毒理學教授。

“我們的發現非常重要，因為它們揭示了一種新的途徑，來對抗一種侵襲性的胰腺癌，其預后非常差，主要是因為它對傳統療法有抵抗力。”

KRAS在90%的胰腺癌中發生突變。Sebti實驗室和其他實驗室之前的研究表明，一些攜帶突變KRAS的腫瘤實際上對突變基因上癮，這意味著沒有它它們就無法生存或生長。Sebti著手研究是否有一種藥物可以專門殺死對突變KRAS上癮的腫瘤。

Sebti和合作者，使用了三種科學方法來嘗試回答這個問題。首先，他們通過全局磷酸化蛋白質組學繪制了胰腺癌細胞的藍圖，這讓他們大致了解了成癮性和非成癮性腫瘤在磷蛋白水平上的差異。他們發現了兩種蛋白質——CDK1和CDK2，它們表明哪些細胞對突變的KRAS上癮。

此外，他們分析了來自麻省理工學院和哈佛大學博德研究所的綜合數據庫，其中包含全基因組CRISPRgRNA篩選數據集。他們發現，CDK1和CDK2以及CDK7和CDK9蛋白與突變的KRAS成癮腫瘤有關。最后，他們評估了294種FDA藥物庫，在實驗室中選擇性殺死突變型KRAS成癮癌細胞，而非非KRAS成癮癌細胞的能力，并確定臨床前實驗中更有效的藥物是CDK1抑制劑AT7519，CDK2、CDK7和CDK9。

“使用三種完全不同的方法，我們清楚地得出了相同的結論：腫瘤對突變KRAS上癮的胰腺癌患者可以從CDK抑制劑AT7519的治療中受益匪淺，”Sebti說。

為了在來自胰腺癌患者的新鮮患者來源腫瘤中進一步驗證這些發現，Sebti與JoseTrevino醫學博士、總外科醫生和梅西大學腫瘤學杰出教授WalterLawrenceJr.合作開展了這項研究。當時的佛羅里達大學。他們發現AT7519抑制了5名因化療和/或放療復發的突變型KRAS胰腺癌患者的異種移植細胞的生長。

AT7519之前曾在多項臨床試驗中進行過測試，但均未成功，但沒有一項試驗針對胰腺癌。“如果我們的發現是正確的，并在人類中得到轉化，那么我們應該能夠在腫瘤對突變KRAS上癮的胰腺癌患者中看到積極的反應，”Sebti說。

該研究的作者認為，除了胰腺癌，這些發現也可能對KRAS突變普遍存在的結直腸癌、和非小細胞肺癌患者具有臨床意義。