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膽管癌：二代靶向藥獲FDA 孤兒藥稱號，控制率達91%
發(fā)布日期：2021-06-18
FDA 已授予 Gunagratinib (ICP-192) 孤兒藥資格，用于治療膽管癌。Gunagratinib 是一種選擇性泛 FGFR 抑制劑，靶向多種具有 FGFR 基因突變的實體瘤。這是通過共價結合抑制 FGFR 活性來實現的。臨床前數據發(fā)現，該藥物能夠克服對第一代可逆 FGFR 抑制劑如 infigratinib 的獲得性耐藥性。FGFR 是成纖維細胞生長因子酪氨酸激酶受體家族，包括 FGFR1-4四個亞型，在調節(jié)細胞增殖和細胞存活方面起著關鍵作用。選擇性地結合并抑制FGFR的泛FGFR抑制劑可以阻斷FGFR相關信號通路，從而控制腫瘤細胞增殖和死亡。該批準是基于在美國臨床腫瘤學會 2021 年年會上提交的 1/2 期研究的結果，單組、開放標簽研究預計有 56 名患者入組，2 期劑量擴展部分的主要結果是客觀反應率 (ORR)。次要結果包括 Cmax、AUC、疾病控制率 (DCR)、客觀反應持續(xù)時間 (DoR)、無進展生存期 (PFS) 。該研究由單臂組成，并遵循 3+3 劑量遞增方案。起始劑量水平為 2 mg。患者以 21 天為周期每天接受一次藥物治療，直至出現不可接受的毒性或進展。患者必須年齡在 18-75 歲之間，患有不可切除或轉移的晚期惡性實體瘤，具有可檢測的 FGFR2 易位/融合，至少有一個可評估的病變。既往接受過 FGFR 小分子抑制劑或抗體藥物治療的患者，首次給藥后 6 周內曾接受過大手術，患有可能干擾藥物吸收、代謝或排泄的嚴重胃腸道疾病，中樞神經系統(tǒng)轉移不符合參加資格。截至 2021 年 2 月，已有 30 名參與者接受了治療，尚未達到耐受劑量。對于已完成至少 1 次腫瘤評估的 FGF/FGFR 基因突變患者，ORR 為 33.3%。在獲得 ORR 的 12 名患者中，完全緩解率為 8.3%，部分緩解率為 25%。DCR 為 91.7%。超過 20% 的患者常見的治療相關 AE 包括高磷血癥、高鈣血癥、ALT 或 AST 升高、腹瀉和高甘油三酯血癥。高磷血癥可以作為 FGFR 抑制的 進展的生物標志物。Gunagratinib 在 FGF/FGFR 基因突變患者中顯示出對多種腫瘤類型的抗腫瘤活性，包括膽管癌。我們將迅速推進多中心、多適應癥的臨床試驗，以便盡早使患者受益。
