新生霉素可通過DNA修復(fù)故障殺死腫瘤細(xì)胞

在NatureCancer雜志上的一項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在實驗室細(xì)胞系和腫瘤模型中，新生霉素選擇性地殺死具有異常BRCA1或BRCA2基因的腫瘤細(xì)胞，這些基因有助于修復(fù)受損的DNA。

該藥物，甚至在對PARP抑制劑耐藥的腫瘤中也有效，PARP抑制劑已成為具有DNA修復(fù)故障的癌癥的主要治療方法。

“PARP抑制劑，代表了治療BRCA1、BRCA2或其他參與DNA修復(fù)基因缺陷的癌癥的重要進(jìn)展。通過允許腫瘤細(xì)胞積累額外的遺傳損傷，它們基本上使細(xì)胞喪失能力并導(dǎo)致它們死亡，”說AlanD'Andrea，醫(yī)學(xué)博士，SusanF.Smith女性癌癥中心和Dana-Farber的DNA損傷和修復(fù)中心主任，該研究與RaphaelCeccaldi博士、藥學(xué)博士的共同資深作者巴黎居里研究所。

“它們對許多患者有效，但癌癥最終會產(chǎn)生耐藥性并再次開始生長。迫切需要能夠克服這種耐藥性的藥物。”德安德里亞補(bǔ)充道。

BRCA突變，無論是遺傳的還是獲得性的，在相當(dāng)大比例的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中都有發(fā)現(xiàn)。當(dāng)兩條研究集中在腫瘤細(xì)胞中的一種關(guān)鍵酶上時，新生霉素在PARP抑制劑耐藥性腫瘤中的有效性就出現(xiàn)了。

在2015年發(fā)表的一項研究中，D'Andrea和他的同事發(fā)現(xiàn)，BRCA1和-2基因功能不佳的腫瘤過度依賴一種稱為POLQ的酶的生長和存活。在這項新研究中，他們在BRCA缺陷的腫瘤中篩選了數(shù)千種分子，一些用于批準(zhǔn)的藥物，以查看是否有任何對腫瘤生長的影響。篩選是在實驗室細(xì)胞系、類器官（腫瘤組織的三維培養(yǎng)物）和動物模型中進(jìn)行的。

在測試的眾多分子和藥物中，有一種以其殺死腫瘤細(xì)胞同時不傷害正常細(xì)胞的能力而脫穎而出——新生霉素。研究人員非常熟悉新生霉素在細(xì)胞內(nèi)靶向的蛋白質(zhì)——POLQ，特別是稱為ATPase結(jié)構(gòu)域的部分。

D'Andrea說，當(dāng)研究人員查看關(guān)于新生霉素的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)時，他們發(fā)現(xiàn)了一個驚喜。盡管它是作為抗生素開發(fā)和使用的，但在1990年代初期已在一項針對難治癌癥患者的臨床試驗中進(jìn)行了測試。雖然大多數(shù)患者沒有從藥物中受益，但少數(shù)患者的癌癥消退或穩(wěn)定。

“當(dāng)時，沒有人知道這種藥物的目標(biāo)是什么，”D'Andrea評論道?！艾F(xiàn)在我們這樣做了，因此，我們有跡象表明哪些患者可能會得到幫助。”根據(jù)研究結(jié)果，Dana-Farber研究人員將啟動新生霉素的臨床試驗，用于對PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性的BRCA缺陷癌癥患者。

由于新生霉素是一種安全且被批準(zhǔn)用于治療、另一種疾病的口服藥物，因此作為研究藥物具有多種優(yōu)勢?！拔覀兤诖?，在腫瘤分子特征表明對藥物，可能有反應(yīng)的患者中單獨或與其他藥物聯(lián)合測試新生霉素，”D'Andrea說。