肺癌：無論PDL-1、TMB表達，雙免+化療均優于單獨化療

根據2021 年歐洲肺癌大會期間提交的 3 期 CheckMate 9LA 試驗 (NCT03215706) 的分析結果，無論組織或血液中的腫瘤突變負荷 (TMB) 狀態如何，在晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者中，一線方案納武單抗 (Opdivo)+易普利姆瑪 (Yervoy) 聯合 2 個周期的化療與單獨化療相比，都觀察到了總生存期 (OS) 改善的益處。

在隨機人群中，三聯療法的中位 OS 為 15.6 個月，而化療單藥療法為 10.9 個月；1 年生存率分別為 63% 和 47%。在組織 TMB 可評估人群中，三聯療法的中位 OS 為 15.6 個月，而單獨化療為 11.9 個月，1年生存率分別為61%和50%。在血液 TMB 可評估人群中，三聯療法的中位 OS 為 15.3 個月，而單獨化療為 10.9 個月；1 年生存率分別為 62% 和 48%。

CheckMate 9LA 納入了 IV 期或復發性 NSCLC 患者，這些患者沒有敏感的EGFR突變或ALK改變，既往未接受過全身治療，并且 ECOG為 0 或 1。患者按 1:1 隨機分配至 360 mg 納武單抗每 3 周，加 1 mg/kg 易普利姆瑪，每 6 周，加兩個鉑類化療，每3周一次（n = 361）或四個周期的鉑類化療，每3周一次 ，可選培美曲塞維持治療。OS 作為主要終點；次要終點包括無進展生存期 (PFS)、客觀緩解率 (ORR)、PD-L1 表達的療效以及組織 TMB 和血液 TMB 的療效。

根據 CheckMate 9LA 的主要研究結果，nivolumab 和 ipilimumab 聯合化療與單獨化療作為晚期 NSCLC 患者的一線治療相比，還顯著改善了 PFS 和 ORR。

2020 年 5 月 26 日，FDA根據 CheckMate 9LA 的數據，批準納武單抗加伊匹單抗和 2 個周期的鉑類雙藥化療用于一線治療無EGFR或ALK基因組突變的轉移性或復發性 NSCLC 患者。

由于在主要分析中，無論 PD-L1 表達如何，與化療相比，該組合已顯示出臨床益處，因此研究人員評估了 TMB 作為對該方案反應的潛在生物標志物的效用。使用 FoundationOne CDx 測定法從基線腫瘤樣本評估組織 TMB。對于血液 TMB，在基線收集的血漿樣本用于分離循環無細胞腫瘤 DNA，然后使用 GuardantOMNI 平臺進行分析。

基線特征在隨機人群、TMB 可評估和不可評估亞組以及高和低組織和血液 TMB 亞組之間總體平衡。此外，在 TMB 亞組的治療組中也觀察到類似的基線特征。其他結果表明，較高的組織 TMB 和血液 TMB 似乎與更大的 ORR 和 PFS 益處相關。

關于反應率，每兆堿基至少有 10 個突變的組織 TMB 組的 ORR 在三聯組中為 46%，而在單獨化療組中為 28%。在每兆堿基少于 10 個突變的組中，ORR 分別為 33% 和 27%。在每兆堿基至少有 16 個突變的血液 TMB 組中，三聯組的 ORR 為 49%，而單獨化療組的 ORR 為 27%。在每兆堿基少于 16 個突變的組中，ORR 分別為 33% 和 28%。

值得注意的是，在每兆堿基至少有 20 個突變的血液 TMB 組中，三聯組的 ORR 為 55%，而單獨化療組的 ORR 為 31%。在每兆堿基少于 20 個突變的組中，ORR 分別為 33% 和 27%。此外，每兆堿基至少有 10 個突變的組織 TMB 組中，三聯組患者的中位 PFS 為 8.9 個月，而單獨化療為 4.7 個月。1 年 PFS 率分別為 45% 和 13%。

在每兆堿基少于 10 個突變的患者中，三聯療法的中位 PFS 為 5.6 個月，而單獨化療為 5.0 個月。1 年 PFS 率分別為 25% 和 19%。

在組織 TMB 至少為每兆堿基 10 個突變的患者中，三聯組的中位 OS 為 15.0 個月，而單獨化療組的中位 OS 為 10.8 個月。1 年 OS 率分別為 63% 和 46%。在每兆堿基少于 10 個突變的患者中，三聯組的中位 OS 為 16.8 個月，而單獨化療組的中位 OS 為 12.4 個月。1 年 OS 率分別為 58% 和 52%。

當組織 TMB 和血液 TMB 被評估為連續變量時，范圍分別從每兆堿基至少 5 個突變到每兆堿基至少 20 個突變和每兆堿基至少 5 個突變到每兆堿基至少 30 個突變，OS 支持三聯方案所有類別。

此外，無論組織或血液 TMB 水平如何，在 PD-L1 表達亞組中都觀察到了類似的 OS 益處。連同之前來自 CheckMate 9LA 報告的數據，這些結果支持使用納武單抗加伊匹單抗加 2 個周期的化療作為晚期 NSCLC 患者的一線治療，無論 PD-L1 表達、TMB 狀態或它們的組合如何。